Modelli murini per lo studio dell'effetto oressizzante del neuropeptide Y

Il legame della leptina al suo recettore ne provoca la dimerizzazione e attiva la trasduzione del segnale sia attraverso la stimolazione di JAK2-STAT3 che attraverso il pathway PI3K-PDE3B-cAMP. Nella via JAK2-STAT3 il legame della leptina induce la fosforilazione in specifici residui di tirosina sul recettore. STAT 3 fosforilata, dimerizza e trasloca nel nucleo dove regola la trascrizione genica. A riprova dell’importanza di questa via di segnalazione, l’infusione centrale di leptina per 2-4 giorni nell’ipotalamo di ratto aumenta l’attività di JAK2 (R.Pal e Sahu.,2003).
È stato inoltre dimostrato che STAT 3 è l’unico membro della sua famiglia ad essere attivato dalla leptina; si trova nei neuroni ipotalamici che esprimono NPY, POMC, galanina e oressina su cui agisce la leptina. Nel recettore ObRb il residuo Tyr 1138 è il più importante nell’attivazione di STAT3. Bates e il suo gruppo nel 2003 hanno osservato che la via di segnale ObRb-STAT3 è fondamentale per mediare l’azione della leptina nella regolazione del bilancio energetico, ma non nella riproduzione. Nei tessuti periferici (epatociti, adipociti , cellule beta-pancreatiche) la leptina attiva anche la via insulin-like PI3K-PDE3B-cAMP. L’ipotesi che variazioni dei livelli di cAMP possano rivestire un ruolo critico nella regolazione ipotalamica dell’omeostasi energetica è emersa dall’evidenza che iniezioni centrali di analoghi di cAMP in ratti inducevano iperfagia (Gillard et al.,1998). Inoltre la leptina, variando i livelli di cAMP, modifica l’espressione dei geni posti sotto il controllo di CRE (cAMP responsive element) nei neuroni dell’ipotalamo che esprimono NPY. PDE3B è localizzata nell’ipotalamo in particolare nei nuclei ARC,VMH, DMH, PVN e LH che sono fortemente implicati nell’assunzione di cibo e nell’omeostasi energetica.