Ruolo di REST nella rigenerazione muscolare

Regolazione della neurotrasmissione
Ad oggi, lo studio della funzione di REST si è focalizzato principalmente sul suo ruolo nel differenziamento neuronale, mentre sua funzione nel cervello adulto rimane elusiva. REST è espresso a bassi livelli nei neuroni del sistema nervoso adulto, circa 50-100 volte in meno rispetto alle cellule non neuronali.

L’identificazione dei geni contenenti NRSE/RE1 ha rivelato che REST è potenzialmente in grado di reprimere geni coinvolti volti nella trasmissione sinaptica e nella segnalazione mediante canali ionici/recettori. In particolare, geni codificanti proteine delle vescicole sinaptiche come la sinapsina I, la sinaptopsina, le sinaptotagmine II, IV e VII, la sinaptobrevina II e la proteina SNAP25 (appartenente alla famiglia delle proteine SNARE) sono stati identificati come target di REST in diversi sistemi cellulari, suggerendo che la neurotrasmissione dei neuroni adulti dipende dalla derepressione dei geni codificanti proteine essenziali coinvolte nella trasmissione sinaptica.

Esperimenti condotti con cellule di feocromocitoma di ratto PC12 indicano che REST, a basse concentrazioni, potrebbe funzionare come regolatore chiave del sistema neurosecretorio. Infatti, topi transgenici overesprimenti REST nelle cellule β pancreatiche hanno mostrato una riduzione della secrezione di insulina con conseguente significativa riduzione dei livelli plasmatici di questo ormone. Basandosi sul fatto che REST svolge un ruolo importante nel controllare la secrezione nelle cellule endocrine, REST potrebbe anche avere un ruolo fondamentale nel rilascio di neurotrasmettitori attraverso la regolazione di geni che codificano per proteine coinvolte nel processo di esocitosi.

Mantenimento dell’integrità neuronale
La delezione di REST nei neuroni del prosencefalo postnatale è risultata in un’accelerata epilettogenesi, implicando che un basso livello di espressione di REST nei neuroni è essenziale per il mantenimento delle funzioni neuronali. È stato dimostrato, infatti, che l’espressione di REST protegge i neuroni maturi dell’ippocampo. REST è quasi assente nei nuclei dei neuroni corticali e dell’ippocampo di individui con malattia di Alzheimer e si localizza all’interno degli autofagosomi insieme a proteine misfolded.

Nel cervello di topo, la delezione condizionale di REST incrementa la degenerazione e la morte cellulare dei neuroni. Questi dati dimostrano che REST ha un ruolo neuroprotettivo, essenziale per il mantenimento dell’integrità e della sopravvivenza neuronale. L’attività neuroprotettiva si basa sulla repressione di geni proapoptotici e di geni coinvolti nella malattia di Alzheimer. Inoltre, REST è in grado di conferire resistenza allo stress ossidativo.

I livelli di REST nei neuroni adulti aumentano progressivamente nei nuclei dei neuroni corticali e dell’ippocampo di individui anziani in buona salute, a causa, probabilmente, di un aumento della frequenza del signalling di Wnt, salvaguardando le funzioni cognitive durante l’invecchiamento.