Palmitoiletanolamide: effetti protettivi nella neuropatia diabetica

La fisiopatologia della DPN è caratterizzata da molteplici alterazioni vascolari, metaboliche, neurotropiche, e di origine autoimmuni che coinvolgono stress ossidativo e nitrosativo, neuroinfiammazione, ischemia microvascolare, infiltrazione infiammatoria, alterazione periferica del tessuto nervoso, angiogenesi, cambiamenti neuroanatomici, e diminuzione della velocità di conduzione nervosa e alterata attività dell'enzima della fibra nervosa Na+- K+ - Atpasi, la quale provoca la formazione di edema endoneurale ed il rilascio di specie reattive di ossigeno (ROS) (AlSharari et al., 2014) (Cunha et al., 2008). L'iperglicemia può indurre la perossidazione lipidica e la formazione di ROS a livello dei nervi sciatici (Matough, Budin, Hamid, Alwahaibi, & Mohamed, 2012), superossido, NO, e le specie di perossinitrito che svolgono un ruolo importante nelle complicanze del diabete. La generazione di ROS aumenta il rischio di danno al DNA, stimola l'apoptosi cellulare e diminuisce il flusso del sangue nervoso (Sayyed, Kumar, & Sharma, 2006).

La produzione di VEGF e la diminuzione della vasodilatazione NO-dipendente, determinati dall'ischemia dei nervi, possono esacerbarne i danni. (AlSharari et al., 2014), (Myers & Powell, 1984). L'attività antiossidante degli enzimi superossido dismutasi (SOD), della catalasi (CAT), e della glutatione perossidasi (GSH) sono attenuate nei nervi periferici dei topi diabetici, denotando l'importante ruolo dello stress ossidativo nella neuropatia diabetica (Sayyed et al., 2006). Molti meccanismi come la formazione di un prodotto finale glicosilato avanzato e l'aumentata attività della via dei polioli contribuiscono allo stress ossidativo (Vincent, Russell, Low, & Feldman, 2004), che attiva le vie infiammatorie come la poli (ADP – ribosio) polimerasi (PARP) (Evans, Goldfine, Maddux, & Grodsky, 2002) o il fattore nucleare NF-kB (Sandireddy, Yerra, Areti, Komirishetty, & Kumar, 2014), inoltre, lo stress ossidativo a lungo termine può portare ad apoptosi i neuroni e le cellule di Schwann portando ad una lesione del nervo (Sekido et al., 2004).

Un altro fattore implicato nel dolore neuropatico è la degranulazione dei mastociti che liberano mediatori algogeni come il fattore di crescita del nervo (NGF) che sembra essere coinvolto in connessioni neuroimmuni e nell'infiammazione dei tessuti. NGF è importante per l'esistenza e crescita di specifici neuroni periferici e cerebrali. Tuttavia, i suoi elevati livelli potrebbero essere correlati ad eventi iperalgesici scatenati da un'infiammazione dei tessuti (Skaper, 2017). La DPN, comunque, non è semplicemente una malattia dei nervi periferici, ma è anche coinvolta a livello del midollo spinale (Atef, El-Sayed, Ahmed, & Mostafa, 2019). La microglia spinale è cruciale per il dolore neuropatico diabetico. L'attivazione della microglia mostra drammatici cambiamenti nell'espressione di vari geni, comprese le cellule dei recettori di superficie per la neurotrasmissione, molecole di segnalazione intracellulare (come MAPK), citochine proinfiammatorie e fattori neurotrofici (Tsuda, 2016). Modelli animali con diabete di tipo 1 e 2 sono necessari al fine di capire la fisiopatologia della DPN e per la scoperta di nuovi trattamenti (O'Brien et al., 2014). Particolari farmaci potrebbero mostrare il loro potenziale riparatore controllando la neuroinfiammazione.