Modelli dinamici della fosforilazione nel signaling dell'insulina.

L’insulina è in grado di attivare l’assorbimento del glucosio, degli acidi grassi e degli amminoacidi da parte del fegato, del tessuto adiposo e del tessuto muscolare e promuove l’immagazzinamento di questi nutrienti rispettivamente in forma di glicogeno, lipidi e proteine.

Componenti del pathway
Assorbimento e immagazzinamento del glucosio
Il recettore dell’insulina (IR) è composto di 2 sub-unità α (dominio extracellulare) e da 2 sub-unità β (dominio transmembrana e intracellulare) legate tra loro per mezzo di ponti disolfuro.
Quando la molecola d’insulina si lega alla sub-unità α del proprio recettore, quest’ultimo è soggetto a un cambiamento conformazionale che da luogo all’autofosforilazione di diversi residui di tirosina presenti nella sub-unità β.

Questi residui sono riconosciuti dai domini fosfotirosina-leganti di proteine adattatore come quelle che appartengono alla famiglia dei substrati del recettore dell’insulina (IRS). L’attivazione del recettore porta alla fosforilazione di residui di tirosina chiave presenti sulle proteine IRS, come quelli che vengono riconosciuti dal dominio SH2 (Src homology 2) della sub-unità regolatoria p85 della PI3-chinasi (una lipidi-chinasi).

In seguito, la subunità catalitica p110 della PI3-chinasi fosforila la molecola PI(4,5)P2 (phophatidil-inositol (4,5) biphosphate), portando alla formazione di PI(3,4,5)P3. A sua volta, PI(3,4,5)P3 contribuisce ad attivare la molecola AKT (conosciuta anche come PKB (protein kinase B)), che viene reclutata dalla membrana plasmatica.

L’attivazione di AKT richiede anche l’intervento della molecola PDK1 (protein kinase 3-phoshoinositide-dependent protein kinase 1), che in combinazione con una chinasi non ancora identificata porta alla fosforilazione di AKT. Una volta attiva, AKT entra nel citoplasma dove porta alla fosforilazione e quindi all’inattivazione della molecola GSK3 (glucose synthase kinase 3). Il principale substrato di GSK3 è la glicogeno-sintasi (GS), un enzima che catalizza il passo finale nella sintesi del glicogeno. La fosforilazione della glicogeno-sintasi da parte di GSK3 inibisce la sintesi del glicogeno. Perciò l’inattivazione di GSK3 da parte di AKT promuove l’immagazzinamento del glucosio nella forma di glicogeno (omopolimero del glucosio).

Oltre a promuovere l’immagazzinamento del glucosio, l’insulina inibisce la produzione e il rilascio di glucosio dal fegato bloccando la gluconeogenesi e la glicogenolisi. L’insulina controlla direttamente l’attività di un insieme di enzimi metabolici attraverso la fosforilazione e la defosforilazione e regola anche l’espressione di geni che codificano enzimi epatici coinvolti nella gluconeogenesi.

Da recenti studi emerge che particolari fattori di trascrizione (definiti forkhead) che sono esclusi dal nucleo in seguito alla fosforilazione da parte di AKT, interpretano un ruolo nella regolazione degli enzimi epatici da parte dell’insulina. Un’azione chiave dell’insulina riguarda la stimolazione dell’assorbimento del glucosio da parte delle cellule inducendo la traslocazione dei trasportatori del glucosio, GLUT4, dalla riserva intracellulare alla membrana plasmatica, grazie al coinvolgimento delle molecole PI3K e AKT.

In aggiunta, un cammino indipendente da PI3K fornisce un secondo stimolo per il reclutamento dei recettori GLUT4 nella membrana plasmatica. In questo cammino, l’attivazione del recettore dell’insulina porta alla fosforilazione della molecola Cbl, che è associata con la proteina adattatore CAP. In seguito alla fosforilazione, il complesso Cbl-CAP trasloca nella membrana plasmatica. Successivamente Cbl interagisce con la proteina adattatore Crk, che è costitutivamente associata al fattore C3G (Rho family guanine nucleotide exchange factor). C3G a sua volta attiva i membri della famiglia di proteine GTP-leganti TC10, che promuovono la traslocazione dei recettori GLUT4 nella membrana plasmatica attraverso l’attivazione di molecole adattatore non ancora conosciute.