Ruolo dell'Hsp70 nella modulazione della sopravvivenza in cellule tumorali

Le Hsp sono state identificate sia a livello intracellulare che extracellulare (Schmitt et al., 2007).
Cellule tumorali di ratto sono state ingegnerizzate in modo tale da esprimere la Hsp27 umana ad elevati livelli (Garrido et al., 1998). E’ stato osservato che la sua iperespressione aumenta la formazione di metastasi (Lemieux et al.,1997). Come l’Hsp27, anche l’ Hsp70 se iperespressa può incrementare la cancerogenicità di cellule neoplastiche in modelli murini. La sottoregolazione dell’Hsp70, al contrario, causa morte di cellule tumorali, quindi riduce la tumorigenicità (Nylandsted et al., 2000).

In un certo numero di tumori come il cancro al seno, cancro ovarico, osteosarcoma, carcinoma dell'endometrio, e leucemie, è stato evidenziato un maggiore livello dell’Hsp27, rispetto a cellule dei corrispondenti tessuti normali. Un’aumentata espressione dell’Hsp70 è stata riportata in tumori maligni come il carcinoma dell’endometrio, quelli renali e gli osteosarcomi (Santarosa et al., 1997; Nanbu et al., 1998). Inoltre, per alcuni tumori come quello gastrico, all’endometrio e al seno, l’alta espressione dell’Hsp70 è stata associata ad un maggior potenziale metastatico e resistenza alla chemioo radioterapia (Garrido et al., 1997; Brondani et al., 2004).

L’Hsp70, insieme al PSA rappresentano marcatori tumorali attendibili per l’identificazione precoce del carcinoma prostatico (Abe at al., 2004). L’Hsp90, invece, è iperespressa nelle neoplasie della mammella e del polmone, nelle leucemie, e nel morbi di Hodgkin (Hsu et al., 1998). L’Hsp90 è iperespressa anche in linfomi B nonHodgkin, ma non in linfociti B normali (Ghobrial et al., 2005). Nel carcinoma mammario, l'iperespressione dell’Hsp90, come quella dell’Hsp70, è correlata ad una prognosi infausta (Yano et al., 1996).

L’elevata espressione delle Hsp è un requisito essenziale per la sopravvivenza della maggior parte delle cellule tumorali. Dal punto di vista teorico, pertanto, interferire farmacologicamente o con terapie molecolari adeguate con l’espressione o l’attività delle Hsp rappresenta una strategia potenzialmente interessante ai fini della terapia antitumorale. Geldanamicina e il suo analogo (17AAG), sono due esempi di farmaci, testati clinicamente, con attività antitumorale, in grado di inibire l’Hsp90.

Il ruolo di questi inibitori sintetici dell’Hsp90 è quello di degradare le proteine, bloccare la crescita del tumore e indurre morte per apoptosi (Neekers et al., 2003; Calderwood et al., 2006). La geldanamicina e la 17AAG hanno la capacità di indurre morte selettivamente in cellule tumorali grazie al riconoscimento specifico del fenotipo dell’Hsp90. Infatti, nei tumori la Hsp90 è presente esclusivamente complessato con multichaperone ATPasiche, mentre in tessuti normali è presente in uno stato prevalentemente non complessato (Neckers et al., 2003; Kamal et al., 2003).