Fisiopatologia della Depressione Maggiore e Neurogenesi Ippocampale

La scoperta dei primi farmaci antidepressivi ha rappresentato uno dei più importanti passi in avanti nel trattamento farmacologico della depressione.
I primi farmaci scoperti furono gli inibitori irreversibili delle monoaminoossidasi (MAO), responsabili della degenerazione delle monoamine e gli antidepressivi triciclici (TCA). La loro efficacia è altamente documentata, ma l'alta incidenza dei loro effetti collaterali ha stimolato la ricerca di nuovi farmaci antidepressivi meglio tollerati e meno tossici. Agli inizi degli anni '80 vennero sviluppate un'altra classe di farmaci, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), di pari efficacia ai precedenti, ma più tollerati e sicuri. Inoltre, la scoperta delle due isoforme di MAO, MAO-A e MAO-B (la prima presente prevalentemente nei neuroni noradrenergici, e la seconda presente nei neuroni serotoninergici), ha condotto allo sviluppo di inibitori selettivi delle MAO-A e delle MAO-B portando così alla sintesi reversibile delle MAO. Il vantaggio di questi ultimi, rispetto ai precedenti inibitori irreversibili, consiste nella mancanza di possibili interazioni con alimenti contenenti tiramina. Inoltre i farmaci più recenti possiedono la capacità di influenzare più di un sistema neurotrasmettitoriale (Paoletti et al., 1998).
Indipendentemente dalla classe di appartenenza, i farmaci antidepressivi, inducono un aumento nella disponibilità dei neurotrasmettitori aminergici: norandrenalina (NE), dopamina (DA) e serotonina (5-TH), sia bloccandone la ricaptazione neuronale (reuptake), sia riducendone il catabolismo (l'insieme dei processi metabolici che hanno come prodotto sostanze strutturalmente più semplici e povere di energia, liberando quella in eccesso sotto forma di energia chimica (ATP) ed energia termica) attraverso l'inibizione delle monoaminoossidasi (MAO), sia rimuovendo il tono inibitorio sul rilascio o sull'attività neuronale.
Indipendentemente dal meccanismo d'azione primario, l'effetto dei composti antidepressivi è quello di aumentare i livelli di 5-TH e NA nello spazio intersinaptico. Tale meccanismo portò poi alla formulazione dell'ipotesi monaminergica della depressione (fondamentale per la futura ricerca neurofarmacologica) la quale individua nella disfunzione del sistema delle monoamine la base biologica della depressione (Schild e kraut 1965; Charney, 1998).
Il meccanismo d'azione di questi farmaci è un evento acuto che si manifesta entro minuti od ore dalla loro somministrazione, ma questo dato è in contrasto con ciò che avviene nella pratica clinica, in cui occorrono da settimane a mesi di trattamento per ottenere una risposta adeguata. Per tale motivo si è cercato di identificare quali fossero i veri bersagli molecolari a lungo termine dell'azione degli antidepressivi.