Impiego dei biosimilari del Filgrastim, fattore di crescita granulocitario, in associazione alla chemioterapia per la mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche periferiche nel mieloma multiplo: confronto con il farmaco originator. Esperienza del Centro Trapianti di Piacenza.

Il fattore di crescita granulocitario, noto in inglese come Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF), è una glicoproteina non specie-specifica di 19,6 Kd costituita da 174 aminoacidi ed identificata per la prima volta da Welte nel 1985(25).

Nell’uomo questa molecola viene prodotta da cellule monocito-macrofagiche, fibroblasti e cellule endoteliali e codificata da un gene localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17 in due differenti isoforme: un'isoforma A di 177 aminoacidi e un'isoforma B di 174 aminoacidi. L'isoforma B è associata ad una maggior attività biologica e costituisce la base per i prodotti farmaceutici commerciali.

Dalla metà degli anni novanta tramite la tecnologia del DNA ricombinante è stato possibile creare delle copie di proteine endogene umane, comprese il G-CSF, caratterizzate da una struttura terziaria complessa e da un alto peso molecolare. La differenza sostanziale fra i biofarmaci e i farmaci classici era che venivano prodotti in esseri viventi come i batteri (per esempio Escherichia Coli).

Tra queste molecole era compreso il G-CSF ricombinante umano, la cui prima formulazione commercializzata è nota come Neupogen® (Amgen, USA) e il principio primo è Filgrastim. Rispetto alla molecola umana originale che è una proteina glicosilata, la sua produzione nei batteri porta a un composto non-glicosilato. A seguito di studi clinici, questa molecola è stata approvata per l'uso clinico con le seguenti indicazioni:

* riduzione della durata delle neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia per patologia neoplastica;
* riduzione della neutropenia in pazienti sottoposti a chemioterapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo;
* mobilizzazione di cellule staminali emopoietiche (CSE) periferiche e accelerazione e a potenziamento dell’attecchimento dopo trapianto di CSE(27, 28);
* in pazienti con neutropenia severa congenita, ciclica o idiopatica con conta assoluta dei neutrofili di 500/mmc con storia di infezioni severe o ricorrenti;
* trattamento delle neutropenia persistente (neutrofili <1000/mmc) in pazienti con AIDS conclamato per ridurre il rischio infezioni batteriche(44).

Perché il G-CSF esplichi la sua azione deve legarsi ad uno specifico recettore con dominio transmembranario, membro della classe I della famiglia dei recettori delle citochine e presente sulla cellula bersaglio; nelle cellule normali la sua distribuzione è prevalentemente a carico delle cellule endoteliali, dei precursori mieloidi e dei neutrofili e delle cellule staminali emopoietiche(26).

Per la mobilizzazione delle CSE periferiche autologhe nei pazienti candidati alle alte dosi di chemioterapia, il G-CSF viene impiegato in genere al dosaggio di 10 µg/Kg con inizio variabile a seconda dello schema di chemioterapia d’associazione utilizzato(29). Una volta che il brevetto è scaduto, sulla scena farmaceutica sono comparsi delle versioni generiche del biofarmaco originale, ad oggi conosciuti come biosimilari.