Ruolo del sistema endocannabinoide nel controllo del metabolismo energetico

Il termine obesità deriva dal latino obesitas, che significa "grasso, grosso".
Sovrappeso e obesità sono stati definiti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità come condizioni di anormale accumulo di grasso corporeo che determini un rischio per la salute. È una patologia multifattoriale causata, in ogni caso, da uno squilibrio tra assunzione di cibo e spesa energetica, a favore della prima. La diagnosi di questa malattia viene effettuata calcolando il BMI (indice di massa corporea), valore che mette a confronto peso e altezza definendo le persone in sovrappeso quando il BMI è compreso tra 25 e 30 kg/m² e obese quando è maggiore di 30 kg/m² (Matias e Di Marzo, 2007). L'obesità è una patologia tipica delle società moderne e l'aumento della sua prevalenza in adulti e bambini, ha indotto le autorità a considerarla uno dei più gravi problemi di salute pubblica del XXI secolo. L'eccessiva adiposità aumenta il rischio di incorrere in altre malattie come il diabete mellito di tipo 2, disfunzioni cardiocircolatorie, ictus, sindrome da apnea notturna, alcuni tipi di tumore. L'obesità addominale e l'insulino-resistenza rappresentano uno dei maggiori fattori di rischio per l'insorgenza della sindrome metabolica, caratterizzata dalla coesistenza di dislipidemia, alterazioni del metabolismo dei carboidrati, ipertensione e incremento dei processi infiammatori e trombotici (ibidem).

Date le evidenze riportate anche nel capitolo precedente, oggi è chiara l'esistenza di una correlazione tra il sistema endocannabinoide e l'obesità. Di Marzo e Matias (2005) sono stati i primi a formulare l'ipotesi che l'obesità possa associarsi ad una iperattivazione del sistema endocannabinoide. In roditori e uomini obesi vi è un aumento dei livelli circolanti di endocannabinoidi e un'espressione alterata delle componenti del ECS in aree cerebrali quali ipotalamo, rombencefalo, aree limbiche, ed in organi periferici come tessuto adiposo, fegato, pancreas (Engeli, 2008). Topi con obesità indotta dalla dieta mostrano una sovraregolazione del ECS oltre che nell'ipotalamo anche nell'ippocampo e nell'amigdala, aree del cervello coinvolte negli aspetti emotivi dell'assunzione di cibo (Di Marzo, 2008; South e Huang, 2008; Massa et al., 2010). Analogamente, alti livelli di ECB sono stati trovati nell'ipotalamo di roditori con un difetto nel segnale leptinergico, come i topi db/db e ob/ob, modelli genetici di obesità. Ciò può esser dovuto al fatto che la biosintesi degli endocannabinoidi ipotalamici è sotto il controllo negativo della leptina (Di Marzo et al., 2001).
Nei tessuti periferici e nel plasma vi sono livelli di endocannabinoidi più elevati nei soggetti obesi che in quelli magri. Altri studi (Blüher et al., 2006; Matias et al., 2006) hanno dimostrato che l'obesità è associata anche ad alti livelli di 2-AG nel grasso viscerale, tessuto che svolge un ruolo cruciale nello sviluppo della sindrome metabolica. Gli studi hanno mostrato una correlazione positiva tra l'accumulo di grasso viscerale e i livelli circolanti di 2-AG (ibidem). Uno studio di Fanelli e colleghi (2012) ha messo in evidenza differenze di genere per quanto riguarda gli endocannabinoidi nel plasma. Nei maschi sono più elevati i livelli circolanti di 2-AG, rispetto alle femmine nelle quali è stata, invece, trovata un'associazione tra l'AEA, l'adiposità e i parametri metabolici.
L'aumento di endocannabinoidi può essere causato dall'alterazione di enzimi legati al ECS. Può essere dovuto, ad esempio, all'inibizione dell'enzima degradante FAAH, dal momento che è stata segnalata una sottoregolazione della sua espressione genica e una diminuzione della sua attività nel tessuto adiposo e nel fegato (Engeli et al., 2005; Osei-Hyiaman et al., 2005).
La disregolazione degli ECB può essere provocata, inoltre, da una predisposizione genetica. Le sequenze geniche sia di FAAH che di CB1 mostrano polimorfismi maggiormente presenti in soggetti obesi o diabetici di tipo 2 (Sipe et al., 2005). L'insulina potrebbe partecipare alla regolazione enzimatica, poiché è responsabile della diminuzione dei livelli di endocannabinoidi e della stimolazione dell'espressione di FAAH (Murdolo et al., 2007).

Nei soggetti obesi è alterata anche l'espressione del recettore CB1. L'aumento delle concentrazioni di endocannabinoidi stimola in modo eccessivo i recettori CB1 contribuendo, quindi, allo sviluppo dell'obesità. Roditori obesi mostrano un incremento dell'espressione genica di CB1 nel tessuto adiposo, nel fegato e nel muscolo scheletrico. In uomini obesi l'aumento di CB1 è stato osservato soprattutto nel tessuto adiposo (ibidem). L'alterazione dei recettori CB1 è stata rilevata anche nel cervello di topi obesi soprattutto in aree responsabili delle sensazioni di gratificazione conseguenti all'assunzione di cibo (aree limbiche), regioni che possono contribuire all'iperfagia (Thanos et al., 2008).
Come sostenuto anche da Neel (1962), esisterebbe una predisposizione genetica a divenire obesi. L'obesità deriverebbe dall'esito di una selezione naturale che ha favorito un genotipo parsimonioso. Questo genotipo permette di depositare grasso in preparazione di periodi di carestia; era perciò particolarmente vantaggioso per gli uomini primitivi. Nel mondo moderno, in cui i periodi di carestia non si presentano più è diventato maladattivo.

Storicamente gli esseri umani hanno come obbiettivo principale la ricerca di cibo. Nei tempi attuali, data la disponibilità di alimenti, si sta diffondendo sempre più il consumo di cibo per il solo piacere più che per il mantenimento omeostatico. Questo fenomeno è stato definito “fame edonistica” e sembra essere in gran parte causato dal sistema endocannabinoide. Il voler mangiare un pezzo di torta dopo un pasto saziante è un tipico esempio di assunzione di cibo guidato dal piacere anziché dalla privazione di energia.
Monteleone e collaboratori (2012) hanno studiato un gruppo di uomini e donne giovani sani senza disturbi dell'alimentazione, sottoposti a due test a distanza di un mese l'uno dall'altro. Venivano misurati i cambiamenti a livello plasmatico della grelina e degli endocannabinoidi in due diverse condizioni: dopo che i soggetti avevano consumato un piatto molto appetibile e dopo un piatto con stesse sostanze nutritive ma non molto gustoso.
I risultati mostrano un aumento dell'ormone grelina nel sistema di ricompensa cerebrale, dopo che i soggetti avevano gustato il loro cibo preferito. I livelli plasmatici di 2-AG erano significativamente superiori anche solo mentre i soggetti osservavano un cibo altamente piacevole, e benché in calo dopo aver mangiato entrambi i tipi di cibo, erano significativamente più elevati dopo aver mangiato una pietanza appetibile rispetto ad una normale. È stata trovata quindi una correlazione positiva tra l'aspetto edonistico del mangiare e i livelli di grelina e di 2-AG; correlazione assente durante il consumo di un pasto non molto appetibile. Gli endocannabinoidi sembrano essere modulati anche dalla disponibilità di cibo molto appetibile; promuoverebbero, quindi, l'assunzione di cibo anche in assenza di privazione energetica. Questa ricerca è un'ulteriore prova del fatto che il nostro organismo è programmato per accumulare cibo e che lo stimolo del mangiare è indotto non solo dalla fame ma anche dalla vista di cibo appetibile.
Non è ancora chiaro se il sistema endocannabinoide sia causa di obesità o se la sua iperattivazione sia un effetto di questa patologia. Sicuramente, date tutte le evidenze riportate, il suo coinvolgimento nei meccanismi dell'appetito è forte e la sua attività è significativamente correlata allo sviluppo dell'obesità. [...]