Design e virtual screening di nuove molecole a potenziale attività antinfiammatoria

L’importante coinvolgimento dell’mPGES-1 nelle patologie a carattere infiammatorio e tumorale, ci hanno fatto valutare la possibilità di iniziare un progetto di ricerca volto a progettare e sintetizzare molecole con potenziale attività inibente selettiva su tale enzima. Questo allo scopo di ottenere un antinfiammatorio capace di agire solo sull’isoforma indotta dall’infiammazione senza alcuna interazione con le isoforme espresse in modo costitutivo nell’intero organismo. Ciò si traduce in una considerevole efficacia terapeutica legata alla riduzione degli effetti collaterali connessi all’uso degli antinfiammatori classici, quale in particolar modo l’ulcera gastrica. Il primo passo è stato quello di individuare un nucleo capace di interagire con il target scelt. Valutando che in letteratura sono riportati scaffold per lo più presentanti un anello etero-aromatico con l’azoto come eteroatomo, abbiamo pensato di disegnare una piccola libreria di molecole a nucleo triazolidinico variamente sostituito in posizione 1,4. A questo punto, per ridurre al minimo lo spreco di tempo ed i costi per il materiale necessario, abbiamo pensato di effettuare uno screening preliminare mediante calcoli di docking.

L’enzima mPGES1 (Microsomial Prostaglandin E2 Syntasi) rappresenta una proteina integrale di membrana glutatione-dipendente inducibile, responsabile della trasformazione delle PGH2 in PGE2.

mPGES1 è coinvolto in processi infiammatori quali la febbre ed il dolore, ed è inoltre coinvolto in altre patologie umane come, ad esempio, il cancro. Di conseguenza questa molecola si propone come un bersaglio promettente per lo sviluppo di farmaci anti infiammatori più selettivi.

Al fine di identificare nuove molecole in grado di bloccare mPGES1, abbiamo utilizzato, come modello base per dirigere rapidamente la sintesi nello screening in silico, la reazione di Huigen 3 + 2 rame-catalizzata.