L’applicazione della farmacogenetica alla scelta dei farmaci oncologici

Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico generato tramite l'inserimento in una molecola di immunoglobulina umana di tipo IgG1 della regione variabile di un anticorpo murino anti EGFR.
Panitumumab è un anticorpo monoclonale di tipo IgG2 interamente umano specifico contro EGRF umano, prodotto in una linea cellulare di mammifero mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Le due molecole agiscono come antagonisti competitivi, legandosi a EGFR con affinità superiore a quella dei suoi ligandi naturali e inibendo la loro interazione con il recettore stesso.
Inoltre, il legame tra anticorpo e recettore ne impedisce stericamente la dimerizzazione, prevenendo la trasduzione del segnale.
Il legame di cetuximab e panitumumab a EGFR stimola anche l'internalizzazione e la degradazione del recettore, riducendo la quantità di recettori disponibili per l'interazione con ligandi endogeni e impedendo la ripresentazione di EGFR sulla membrana cellulare.
EGFR appartiene alla famiglia dei recettori epidermici umani (HER o ErbB), molecole trans membrana a attività tirosinchinasica comprendenti i recettori identificati con le sigle da HER-1 (EGFR) a HER-4.
A EGFR si legano diversi ligandi endogeni conosciuti come Egf, TGF-α, Egf legante l'eparina etc. e l'interazione ligando recettore assolve diverse funzioni fisiologiche in numerosi tessuti normali dell'organismo.
Evidenze scientifiche avvalorano la tesi che la deregolazione del segnale di EGFR svolga un ruolo importante nella crescita e nella meta statizzazione di un'ampia varietà di tumori umani.
Un'elevata espressione del recettore EGFR è stata osservata sulla superficie cellulare di numerose neoplasie solide dell'uomo, e in alcuni studi l'iperespressione del recettore è stata messa in relazione con una malattia più aggressiva e una prognosi più negativa.
È stato dimostrato che il segnale di EGFR stimola risposte cellulari essenziali per l'iniziazione tumorale e la trasformazione maligna, come l'aumento della crescita e della proliferazione cellulare, l'inibizione dell'apoptosi, l'induzione dell'invasione neoplastica, lo sviluppo di metastasi, l'angiogenesi e l'aumento alla resistenza alla chemioterapia/radioterapia.
Queste evidenze hanno consentito di sviluppare nuovi farmaci come cetuximab e panitumumab diretti contro le vie di trasduzione del segnale EGFR nel carcinoma colon-retto.
Oltre a inibire con un meccanismo diretto il segnale di trasduzione dell'EGFR, i due farmaci possono esercitare effetti antitumorali indiretti innescando una risposta antineoplastica mediata dal sistema immunitario.
Come tutti gli anticorpi della sottoclasse IgG1 e IgG2, cetuximab e panitumumab sono in grado di attivare la lisi delle cellule tumorali attraverso la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.
Nella via di trasduzione del segnale di EGFR la proteina KRAS è considerata una delle componenti fondamentali poiché trasmette i segnali di EGF, favorenti la crescita, dalla superficie cellulare all'apparato trascrizionale presente nel nucleo. [...]