Stress cardiovascolare: modulazione della proteina BAG3

L’adrenalina e le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono presenti ad elevati livelli nel plasma e nei liquidi interstiziali in diverse condizioni patologiche, quali l’ischemia cardiaca e il danno da riperfusione, e al rilascio massino di catecolammine fa seguito l’apoptosi dei cardiomiociti.
Per mimare una condizione patologica, Costa V. M. et al., hanno trattato cardiomiociti di ratto adulto appena isolati con adrenalina da sola o in presenza di un sistema in grado di generare ROS (xantina e xantina ossidasi o X/XO). L’adrenalina genera un segnale proossidante con formazione di specie reattive, il tutto amplificato in presenza del sistema X/XO, senza che ciò comporti variazioni nella capacità di sopravvivenza dei cardiomiociti. Tale segnale pro-ossidante promuove la traslocazione al nucleo dei fattori di trascrizione HSF1 e NF-kB. La formazione intracellulare di ROS si è dimostrata indipendente dalla stimolazione dei recettori adrenergici in quanto una pre-incubazione con prazosina (antagonista dei recettori α1-adrenergici), e propanololo (antagonista dei recettori β-adrenergici) o con entrambi non ha una significativa influenza sulla formazione di ROS nei gruppi trattati con adrenalina o con adrenalina e X/XO. Inoltre, nei gruppi trattati con adrenalina nei quali è stata riscontrata la generazione di specie reattive, si è osservata una compromissione dell’attività proteasomiale; tale evento è giustificato da una loro aumentata sensibilità ai fenomeni redox: infatti, l’aggiunta di un “ROS scavenger”, il tiron, comporta la riacquisizione dell’attività proteasomiale. L’inibizione proteasomiale sembra, a sua volta, causare un incremento dei livelli di Hsp70.
La tossicità delle catecolammine è attribuita principalmente alla continua stimolazione dei recettori adrenergici, ma aumentano le evidenze secondo le quali uno specifico effetto cardiotossico sia da attribuire alla loro ossidazione.
L’ischemia e il danno da riperfusione sono associati a stress ossidativo: infatti, nel miocardio ischemico e post-ischemico, i ROS si formano con maggiore velocità; il rilascio di catecolammine in un ambiente così caratterizzato favorisce i fenomeni ossidativi causando la formazione di intermedi delle catecolammine altamente reattivi, come radicali liberi o chinoni. I ROS e le specie reattive dell’azoto (RNS) modulano l’attività di alcuni fattori di trascrizione dei mammiferi, come HSFs e NF-kB: è stato dimostrato, infatti, che i ROS attivano HSF1 come risposta cellulare all’insulto causato da tali specie. A questo punto, la stimolazione del dominio HSE di HSF1 attiva la trascrizione dei geni HSPs.
Nei gruppi trattati con adrenalina e X/XO si è anche osservato l’aumento della ritenzione mitocondriale del citocromo c e l’inibizione dell’attività della caspasi 3, probabilmente come conseguenza dell’aumento dei livelli intracellulari di Hsp70. In particolar modo, la ridotta attività della caspasi 3 potrebbe essere dovuta all’inibizione dell’idrolisi della procaspasi da parte di Hsp70 e questo si manifesta come un percorso protettivo attuato dalla cellula per sostenere la propria sopravvivenza (Costa V. M. et al., 2009). [...]