Variazioni dei livelli di Apoptosi in pazienti criptorchidi trattati e non con hCG

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SRY region (Sex Determining Region of the Y 
cromosome), codifica per un prodotto genico non ancora 
ben definito che orienta la differenziazione della gonade in 
senso maschile [1].  
Nell'uomo l'abbozzo gonadico compare nella 4
a
 settimana 
di vita intrauterina sulla parete addominale posteriore; esso 
è costituito dalle creste genitali che derivano dall'epitelio 
celomatico e dal sottostante mesenchima. All'inizio della 6
a
 
settimana migrano verso questo abbozzo le cellule germinali 
primordiali o gonociti che provengono dal sacco vitellino. 
Durante tale migrazione, i gonociti aumentano di numero 
per successive divisioni mitotiche; nel frattempo, nel futuro 
ilo della gonade, cominciano a penetrare cellule 
mesenchimali e vasi sanguigni attorno al quali si 
cominciano a differenziare i cordoni sessuali. Queste, 
anastomizzandosi tra loro, intrappolano alcuni gonociti che 
daranno origine alla linea germinale. I cordoni sessuali 
 3
vengono quindi rivestiti da cellule mesenchimali che 
successivamente si differenziano in cellule di sostegno o del 
Sertoli. Le cellule mesenchimali che rimangono 
nell'interstizio si differenziano in parte in cellule di Leydig, 
mentre le più periferiche formano la tonaca albuginea. A 
livello dell'ilo della gonade, i cordoni sessuali si 
interrompono e si anastomizzano tra loro formando una rete 
che darà origine alla rete testis. Dall'adiacente mesonefro si 
dipartono 12-15 tubuli che, inosculandosi con i cordoni 
della rete testis, diverranno i condottini efferenti. Dal dotto 
mesonefrico di Wolff originano anche epididimo, dotto 
deferente, vescichette seminali e dotto eiaculatore, in 
direzione cranio-caudale.  
Alla nascita il testicolo è ancora costituito da cordoni 
solidi che rimarranno tali sino al 6° anno di vita, quando, 
aumentando di diametro, cominceranno a trasformarsi in 
tubuli; solo alla pubertà si avrà il quadro tipico del testicolo 
 4
maturo. 
Negli embrioni con costituzione gonadica XY, quando la 
gonade inizia a differenziarsi e a produrre ormoni maschili, 
il dotto di Wolff, sotto l'influenza degli androgeni, dà 
origine al sistema escretore sessuale maschile, mentre, nel 
frattempo, le cellule del Sertoli producono il MIF (fattore 
inibente mulleriano) che induce la regressione del dotto 
paramesonefrico di Muller. Pertanto, si può concludere che, 
mentre la differenziazione in senso femminile si instaura 
spontaneamente, la differenziazione in senso maschile 
richiede una specifica influenza ormonale da parte del 
testicolo. 
 
 
 
 
 
 5
Discesa del testicolo: fisiopatologia  
La sede originaria del testicolo è approssimativamente a 
livello di T1O: il raggiungimento della sede definitiva 
comporta una migrazione. Il processo della migrazione 
testicolare ha costituito un problema classico dell'anatomia 
evolutiva ed ancora oggi i meccanismi coinvolti nella 
migrazione della gonade maschile non sono stati 
completamente chiariti. Tale migrazione infatti, è regolata 
da una complessa serie di fenomeni di natura meccanica ed 
endocrina intimamente correlati. Gier e Marion nel 1969 [2] 
descrivono tre fasi nella discesa del testicolo nell'uomo: 
1) fase dello spostamento nefrico, caratterizzata dalla 
contemporanea migrazione del rene primitivo (metanefro) in 
direzione craniale e della gonade in direzione caudale. 
Questa fase, che si verifica in entrambi i sessi, non sembra 
regolata da alcun tipo di controllo ormonale e si completa 
verso la 7
a
-8
a
 settimana di gestazione. Nel corso di questa 
 6
fase si verifica la differenziazione della gonade; 
2) fase della migrazione transaddominale, caratterizzata 
dalla migrazione del testicolo che, alla fine della 12
a
 
settimana, si viene a trovare in corrispondenza dell'anello 
inguinale interno; 
3) fase inguino-scrotale, caratterizzata dal transito del 
testicolo attraverso il canale inguinale fino al fondo dello 
scroto. Questa fase inizia intorno alla 28
a 
settimana di 
gravidanza e si completa alla nascita, o in alcuni casi, nei 
primi mesi di vita extrauterina. 
La prima fase è una tappa dell'embriogenesi in cui il 
testicolo è interessato indirettamente; è un processo uguale 
anche per l'ovaio ed è svincolato da fattori ormonali.  
Per spiegare la seconda e la terza fase, invece, sono state 
avanzate numerosissime ipotesi, tra le quali il modello 
bifasico di controllo ormonale della discesa testicolare è 
oggi tra le più accreditate [3].  
 7
Questa teoria considera la fase della migrazione 
transaddominale,controllata dal MIS, che avrebbe come 
organi bersaglio il gubernaculum testis e/o l'epididimo. 
In un feto umano di 8 settimane, prima che si verifichi la 
differenziazione sessuale, il gubernaculum è una struttura 
molto piccola e sottile. La gonade si trova sul lato 
anteromediale della cresta urogenitale. Il gubernaculum si 
ingrossa in seguito all'intervento della "mullerian inhibiting 
substance” (MIS), anche se la questione è alquanto 
dibattuta [4], e contemporaneamente si verifica una 
regressione del legamento sospensorio craniale per azione 
del testosterone [5]. In un feto umano di 30 settimane il 
gubernaculum si ingrandisce fino a diventare una struttura 
della stessa dimensione del testicolo. La posizione del 
testicolo al termine di questa fase, rappresenta la somma di 
due processi: la trazione verso il basso del gubernaculum e 
la trazione verso l’alto del legamento sospensorio craniale. 
 8
Il processo di ingrossamento del gubernaculum serve 
proprio a contrastare la spinta verso l’alto del legamento 
sospensorio craniale [5].  
Durante la fase inguino-scrotale il testicolo migra 
dall'inguine verso lo scroto nel processo vaginale che 
rappresenta un diverticolo peritoneale all'interno del 
gubernaculum. Il controllo di questa fase, secondo questo 
modello, avviene per azione di androgeni e, attraverso il 
rilascio di un peptide correlato al gene della calcitonina 
(CGRP)[6], del nervo genito-femorale. Il testosterone 
agirebbe sul nervo genito-femorale, inducendo un rilascio di 
CGRP, che provocherebbe la migrazione del gubernaculum; 
tale rilascio determina contrazioni del gubernaculum che 
orientano il gubernaculum stesso verso lo scroto, 
permettendo così l'allungamento di questa struttura ed il 
verificarsi del processo che porta alla discesa dei testicoli 
nello scroto [7]. 
 9
Criptorchidismo: epidemiologia e fattori di rischio 
È la più frequente malformazione dell’apparato 
urogenitale, la sua incidenza è in aumento secondo gli ultimi 
studi epidemiologici, verosimilmente a causa di alterazioni 
ambientali determinanti un' aumentata esposizione agli 
estrogeni, di origine prevalentemente alimentare. 
L’incidenza è stimata tra il 3 e il 6% nei nati a termine, 
intorno al 20 % nei prematuri [8]. Gli studi più recenti 
sull’epidemiologia [9] sono tre, condotti in Svezia, in 
Danimarca ed in Inghilterra. Sono tre studi caso-controllo, 
studi retrospettivi basati su un gran numero di individui e su 
informazioni raccolte alla nascita e conservate in un data 
base, con lo scopo principale di valutare i fattori di rischio 
per questa malattia. Lo studio Svedese di Akre et al. [10] ha 
lavorato su un campione di 2782 bambini operati per 
criptorchidismo; lo studio britannico di Jones et al. [11] si 
basa su 1449 bambini sottoposti ad orchidopessi per 
 10
criptorchidismo; quello danese di Weidner et al.[12] è 
quello con il campione più grande, 6177 bambini 
criptorchidi.  
Leggendo i tre studi è evidente che più che la prematurità, 
il basso peso alla nascita è la caratteristica che è più 
strettamente associata col criptorchidismo. In tutti e tre gli 
studi infatti l’adattamento del peso all’età gestazionale ha 
mostrato che l’effetto del peso alla nascita persiste a 
differenza dell’ effetto dell’età gestazionale: cioè il 
cosiddetto “piccolo per l’età gestazionale” è quello 
maggiormente a rischio di criptorchidismo.  
È ancora aperto il dibattito sul reale valore degli altri 
fattori di rischio proposti, come la bassa classe sociale, la 
preeclampsia. Di certo condizioni che portano ad un difetto 
di crescita intrauterina sono in qualche modo associate al 
criptorchidismo. 
 11
Danno spermatogenetico 
Mentre dal punto di vista clinico i testicoli criptorchidi si 
presentano quasi sempre ipotrofici,  dal punto di vista 
istologico sono presenti vari quadri di ipo-atrofia tubulare, 
riconducibili alla perdita dell'epitelio germinale [13]. La 
compromissione della funzione spermatogenetica, e quindi 
della fertilità, è una delle più frequenti alterazioni che si 
possono osservare nel testicolo criptorchide in età adulta. 
Nella sindrome criptorchide, la valutazione dei rilievi 
istologici e della conseguente funzionalità specifica 
d'organo è fondamentale per capire la correlazione tra 
distopia testicolare e riduzione della capacità procreativa. 
Nel testicolo ritenuto le alterazioni istologiche riguardano 
prevalentemente i tubuli seminiferi. 
E stato dimostrato che i testicoli endoaddominali sono 
dotati di cellule germinali nei primi mesi di vita ma che 
queste in seguito, fino all'epoca puberale, si riducono di 
 12
numero (anche del 91%). 
Tale compromissione è meno significativa nel testicolo 
intracanalicolare (41%) e ancora meno nel testicolo scrotale 
alto (20%). La gonade controlaterale al testicolo ritenuto 
presenta numero di cellule germinali inferiore rispetto a 
quello delle gonadi di soggetti normali della stessa età. 
Queste osservazioni hanno alimentato un dibattito, tuttora 
in corso, sulla patogenesi del danno tubulare nei soggetti 
criptorchidi. 
Cioè: la patogenesi delle alterazioni istologiche è 
imputabile alle alterazioni parenchimali indotte dal 
malposizionamento gonadico, e alla conseguente 
esposizione a temperature più elevate di quelle fisiologiche 
scrotali o, viceversa, vi è una disgenesia testicolare primaria 
che potrebbe essere responsabile sia della mancata discesa 
del testicolo che delle sue alterazioni parenchimali? 
Entrambe le tesi sono sostenute da varie osservazioni 
 13
cliniche e sperimentali.  
Il posizionamento nello scroto precoce, fatto con terapia 
medica o chirurgica, riduce il danno tubulare.  
Nel 45% dei soggetti ex-criptorchidi vi è una temperatura 
scrotale abnormemente elevata associata a ipotrofia 
testicolare e oligozoospermia [14]. In questi casi non è ben 
chiaro se l'aumento di temperatura sia il risultato di un 
flusso arterioso immodificato per una massa testicolare più 
piccola, o se sia un'anomalia che rientri nel quadro 
disgenetico complessivo della gonade. La temperatura del 
testicolo ex-criptorchide è comunque più elevata del 
controlaterale disceso normalmente. 
Numerose evidenze sperimentali condotte su animali da 
laboratorio hanno chiarito cosa succede in un testicolo che 
viene sottoposto a temperature inidonee : 

degenerazione delle cellule nell'epitelio seminifero 

arresto maturativo 
 14

incremento del flusso ematico scrotale 

alterazioni microcircolatorie gonadiche 

alterazioni funzionali e ultrastrutturali dell’epididimo  

aumento dei livelli ematici di gonadotropine 
(conseguenza del danno spermatogenetico) 
Il meccanismo con cui l'elevata temperatura determina 
queste alterazioni non è del tutto chiaro. Probabilmente c'è 
un effetto diretto della temperatura sulle cellule germinali 
con alterazione del metabolismo e diminuita sintesi di DNA, 
RNA e proteine, mancata disgiunzione X-Y negli 
spermatociti e conseguente disturbo della mitosi. Inoltre un 
aumento di temperatura testicolare porterebbe a difettosa 
biosintesi proteica da parte delle cellule di Sertoli ed alterata 
steroidogenesi da parte delle cellule di Leydig [15]. 
A sostegno dell'ipotesi di un danno indipendente dalla 
precocità del riposizionamento del testicolo, e quindi di un 
danno disgenetico, casi di oligozoospermie estreme, fino 
 15
alla azoospermia, in soggetti con criptorchidismo 
omolaterale [16], di oligo-azoospermie in ex criptorchidi 
corretti precocemente, nonché la frequente insorgenza di 
tumori testicolari anche nel testicolo controlaterale, 
normalmente disceso[17].