bianca. La geometria realistica dell’area subtalamica è stata ottenuta attraverso
importazione, con un programma CAD, di un’immagine dall’atlante anatomico
Schaltenbrand e Wahren, ampiamente riconosciuto ed utilizzato in ambito clinico.
La stimolazione è stata monopolare con singolo contatto attivo. Particolare cura è
stata posta nella scelta del dominio e del ground, tali da permettere un’adeguata
discretizzazione del dominio di interesse (densità del mesh).
L’analisi dosimetrica del problema consente di visualizzare la distribuzione
spaziale nel tessuto cerebrale di grandezze quali il potenziale elettrico, il campo
elettrico e la funzione di attivazione, la quale risulta impiegata per valutare
l’attivazione degli elementi neurali circostanti. La funzione di attivazione è il
primo passo per la comprensione di quali elementi neurali sono coinvolti nel
beneficio clinico procurato dalla DBS. Si è verificata l’adeguatezza delle ipotesi
effettuate nella descrizione del problema elettromagnetico e il metodo numerico
adottato per risolverlo, validando i risultati con un lavoro di riferimento di
letteratura. Successivamente lo sviluppo e l’implementazione del modello hanno
posto in luce la rilevanza, ai fini dei risultati nel caso della stimolazione unipolare,
dell’effetto della porzione di corpo umano ospitante il sistema impiantabile
(tipicamente dalla spalla in su), aspetto attualmente poco rimarcato in letteratura.
Sulla base di tali considerazioni, in domini opportunamente calcolati, è stata
valutata la distribuzione delle grandezze elettriche per la regione subtalamica,
mettendo in evidenza, per ogni contatto, l’area che risulta maggiormente
stimolata, proponendo una possibile correlazione anatomica tra posizione
dell’elettrodo e taluni effetti, sulla base di risultati reperiti in letteratura.
1.3 Modelli computazionali trovati in letteratura
Nel precedente paragrafo abbiamo dato in rassegna le varie valutazioni cliniche
trovate in letteratura; l'altro grande ramo di ricerca sulla deep brain stimulation è
quello dei modelli computazionali, che si prefiggono di studiare gli effetti della
deep brain stimulation tramite modelli dell'elettrodo e di neuroni. In particolare,
sono presenti studi dosimetrici, i quali analizzano la distribuzione di campo
indotto dall’elettrodo DBS in una determinata area intorno ad esso, e studi
modellistici, che, tramite modelli neuronali creati su basi biofisiche, analizzano gli
effetti che tale campo ha nei confronti dell'attivazione neuronale, al fine di
determinare la zona di tessuto cerebrale che viene attivata, il cosiddetto volume di
attivazione (in inglese Volume of tissue Activated, VTA). Tali modelli vengono
simulati al computer tramite applicazioni, tipicamente commerciali (come ad
esempio Femlab o altri) ma a volte anche programmate ad hoc per il problema.
Al momento, almeno a livello terapeutico, la tecnica DBS ed il dispositivo
Activa sono quasi del tutto coincidenti, poiché clinicamente non esiste nient'altro
che Activa della Medtronic, con le sue determinate caratteristiche tecniche
(geometria, forma, dimensione, materiale). Per questo motivo, lo sforzo,
nell'ambito della ricerca, è quello di cercare di personalizzare tale dispositivo
sempre di più, spingendo la progettazione verso un dispositivo specifico per il
sintomo da trattare, in contrapposizione (ma partendo da esso) all'odierno
dispositivo generico (Activa). In particolar modo, si punta a nuovi design
dell'elettrodo, con particolare riguardo alla forma e allo spessore dei suoi contatti,
e a nuovi metodi per selezionare e decidere accuratamente i parametri di
stimolazione. Il fine ultimo di questi studi è adattare quanto più possibile la
tecnica ed il dispositivo DBS ad un determinato sintomo, o, traguardo ancor più
impegnativo, ad un determinato paziente. Un esempio notevole è che il
posizionamento dell'elettrodo nel cranio è sensibilmente dipendente dal paziente,
in quanto le strutture subcorticali (i target della deep brain stimulation) variano fra
persona e persona, sia come dimensione che come posizione. E queste diversità
sono critiche, dal punto di vista della DBS: infatti, variazioni anche nell’ordine di
1 mm della posizione dell’elettrodo possono portare a variazioni apprezzabili nel
volume di attivazione, e quindi nella conseguente risposta clinica [Kuncel 2004].
La maggior parte degli studi simulativi trovati sono stati effettuati da un gruppo
di ricerca della Cleveland Clinic, guidato da Cameron McIntyre e che annovera,
tra la decina di collaboratori che lo affiancano e aiutano, in particolare
Christopher Butson e Svjetlana Miocinovic. Tali ricercatori hanno, nella maggior
parte delle loro simulazioni, accoppiato un modello agli elementi finiti
dell'elettrodo DBS e del mezzo circostante con un modello di assone mielinico,
con lo scopo di predire il volume di attivazione– in funzione dei parametri di
stimolazione e dell'elettrodo. Tale gruppo risulta, allo stato attuale, tra i più attivi
nel settore della modellistica computazionale della DBS. Ora passeremo in
rassegna i principali studi trovati in letteratura, suddivisi a seconda del parametro
valutato.
Capitolo 2 ─ Metodi
2.1 Cos’è Femlab
Nel presente Lavoro è stato impiegato, per eseguire le simulazioni sul modello
dell’elettrodo Medtronic e del tessuto ad esso circostante, il software commerciale
Femlab, recentemente rinominato Comsol Multiphysics, della Comsol AB, Svezia
(http://www.comsol.com). Si tratta di un’applicazione per la soluzione numerica
di problemi fisici basati su equazioni alle derivate parziali, che utilizza il metodo
degli elementi finiti. Femlab, infatti, effettua una discretizzazione del sistema che
si vuole analizzare in tanti elementi (elementi finiti), a formare una cosiddetta
griglia (in inglese mesh), e una successiva risoluzione delle equazioni fisiche per
ogni elemento del mesh, in modo tale da calcolare i valori della grandezza in
esame (ad esempio il potenziale elettrico o il campo indotto nel tessuto) nei nodi
della griglia.
Il punto di partenza del metodo agli elementi finiti è la griglia: essa permette di
partizionare i vari sottodomini (subdomains) dei quali è costituito il dominio che
si vuole modellare, nel nostro caso il tessuto intorno all'elettrodo, nei cosiddetti
“mesh elements”, che assumono dimensioni geometriche, forme e nomi diversi a
seconda delle dimensioni dello spazio di lavoro (1D-3D) e delle scelte operate
dall'utente. Ad esempio, in una dimensione (1D), il sottodominio è
geometricamente un intervallo e viene partizionato in sottointervalli; in due
dimensioni (2D), il sottodominio è una forma arbitraria complanare e viene
suddiviso in triangoli oppure in quadrilateri; in tre (3D) in tetraedri.
Una volta eseguito il mesh, le variabili dipendenti vengono approssimate tramite
funzioni, le funzioni di forma, che vengono descritte mediante un numero finito di
parametri, i quali vengono detti “gradi di libertà” del problema. La descrizione
delle funzioni di forma è semplificata dal fatto che esse vengono caratterizzate in
base a coordinate locali, ossia coordinate che si riferiscono al singolo elemento di
mesh che stiamo considerando.
La simulazione è modulabile secondo il grado di accuratezza richiesto, che è
inversamente proporziale al tempo di computazione necessario.
7
Riferimento
bibliografico
Forma e dimensioni del
dominio di simulazione
Posizionamento del
ground
L’IPG viene
considerato?
[Mc 2002] Non specificati Non specificato No
[Mc 2004a] Rettangolo di 5 x 5 cm Negli EB No
[Mc 2004b] Cubo di 10 x 10 x 10 cm Negli EB No
[Kuncel 2004] Non specificati Non specificato No
[Astrom 2005] La forma non viene
specificata; il dominio si
trova a 6 cm dall’elettrodo
Negli EB No
[Butson 2005c] Rettangolo alto 10 cm e
largo 5 cm
Negli EB No
[Hemm 2005] Cilindro di raggio 4 cm e di
altezza 8 cm
Non specificato; gli
EB sono isolati
Sì, come un disco
perfettamente
conduttore alla base
del cilindro di raggio
2cm
[Butson 2005d] Non specificata Negli EB Sì, l’area degli EB è
pari a quella dell’IPG
(circa 56.5 cm
2
)
[Wei 2005] Cilindro di raggio 15 cm e
altezza 15 cm
Negli EB No
[Butson 2006] Rettangolo alto 10 cm, largo
5 cm
Negli EB No
Tabella 3.1: Domini e condizioni al contorno utilizzate in letteratura nella stimolazione monopolare.
8
3.4 Influenza del dominio e del ground sul modello
Consideriamo ora il potenziale elettrico della fig. 3.9, relativo ad un ground tutto intorno: il range
di potenziale che viene mostrato va da -1 V come minimo ad un massimo 0 V (che possiamo
scrivere, con una notazione compatta, “-1 / 0”). Se si varia, come Femlab permette di fare in fase di
postprocessing, tale range da -1 / 0 a -0.8 / -0.48, la distribuzione di potenziale della figura 3.9
diventa quella mostata in figura 3.11, la quale si avvicina notevolmente al potenziale del modello di
riferimento generato nelle stesse condizioni di stimolazione (vedere fig. 3.1 (b)).
Analogamente, regolando con lo stesso minimo e massimo (-0.8 / -0.48) il range del potenziale di
fig. 3.10, si ottiene la distribuzione di figura 3.12, con ground posto ora solamente in basso.
Ancora una volta, dal confronto tra le figg. 3.11 e 12, si evince che, per un dominio i cui bordi
sono sufficientemente distanti dalla zona di interesse, cioè dall’elettrodo, il tipo di ground (intorno o
basso) ha scarsa rilevanza sulla distribuzione del potenziale intorno alla elettrodo.
Restringendo il dominio ad uno di 78 x 78 cm, utilizzando sempre il medesimo range di
potenziale -0.8 / -0.48, si vede invece che la differenza tra i due ground inizia ad essere rilevante
(figura 3.13). Riducendolo ulteriormente, ad uno di 38 x 38 cm, essa cresce ulteriormente (fig.
3.14). La differenza è ancora più marcata in un dominio di 20 x 20 cm (fig. 3.15). Quindi, possiamo
concludere che restringendo il dominio, il tipo di ground utilizzato ha sempre maggior peso.
9
Capitolo 4 ─ Modello DBS di stimolazione subtalamica
Il nucleo subtalamico è il target più indicato per il morbo di Parkinson [Zincone 2001, Lévesque
2005, Limousin 1998, Hamel 2003].
In questo capitolo verrà applicato al caso pratico di stimolazione del nucleo subtalamico e zone
adiacenti (area o regione subtalamica) il modello DBS precedentemente introdotto e validato. La
stimolazione del nucleo subtalamico (Subthalamic nucleus, STN) è estensivamente usata per curare
i principali sintomi del morbo di Parkinson (Parkinson’s disease, PD), in particolare quello
avanzato: il STN è attualmente ritenuto il target migliore per la cura del PD tramite DBS [Limousin
1998, Zincone 2001, Hamel 2003, Lévesque 2005]. La stimolazione subtalamica (STN-DBS)
migliora tutti i maggiori sintomi del PD, inclusi il tremore, la bradicinesia e la rigidità, nonché
quelli che si presentano in seguito a prolungata terapia farmacologica, ossia discinesie Levodopa-
indotte e fenomeni di “on/off” (alternanza di periodi di buona condizione di mobilità e periodi di
immobilità quasi totale).
10
4.2 Domini equivalenti e modelli antropomorfi
L’idea dei domini equivalenti è nata durante la preparazione del modello atto alla validazione,
esposta nel capitolo 3. Si è infatti notato che, variando il dominio (come forma ma anche come
dimensioni) e la posizione del ground, i risultati delle simulazioni variavano sensibilmente; inoltre,
si è visto che i domini simulativi presenti in letteratura di rado tenevano conto della presenza del
neurostimolatore (IPG), se non in maniera troppo semplicistica, e mai tenevano conto, almeno da
quanto risulta da estensiva ricerca bibliografica, della presenza e della forma del corpo umano in cui
sia l’IPG ma soprattutto l’elettrodo sono posti. Si è quindi deciso di costituire un modello
antropomorfo, composto da testa, collo e petto, nel quale è stato posto l’IPG, tale da tener conto dei
suddetti fattori. Il modello così realizzato, per quanto anatomicamente più realistico di quello
rettangolare o di qualsivoglia forma semplificata, è essenzialmente sfavorevole dal punto di vista
del mesh, in quanto risulta eccessivamente esteso rispetto alla zona di interesse (la quale è
nell’ordine dei millimetri), e quindi non consente di effettuare un mesh fitto. Siccome ad una
densità elevata del mesh corrisponde una soluzione più accurata, è desiderabile che il dominio di
simulazione sia il più aderente possibile alla zona di interesse. Da qui è nata l’idea di costituire un
dominio equivalente, dell’ordine di grandezza del sistema elettrodo-tessuto, ma che al contempo
tenesse conto dell’effettiva specificità della forma (anatomicamente realistica) del dominio nonché
dell’effettivo posizionamento del ground nell’IPG. Questa problema è stato risolto ponendo il
sistema elettrodo-tessuto all’interno del suddetto modello antropomorfo. Successivamente, eseguita
la simulazione nella situazione suddetta, si è scelta una linea equipotenziale, che soddisfacesse due
requisiti: fosse una linea somigliante ad una forma geometrica semplice (ad esempio un ellisse), e
fosse interna alla testa. Si mostra nel seguito come si sono ottenuti i domini equivalenti per il
modello eterogeneo analogo a quello di riferimento [Kuncel 2004] e per quello eterogeneo
anatomicamente realistico (STN).
Il primo modello antropomorfo è riportato in figura 4.4; un suo zoom, attorno all’area al centro
della testa contenente l’elettrodo (“CO3” nella figura), è presentato in fig. 4.5.
11
Una volta che il dominio equivalente è stato tracciato attorno al sistema elettrodo-tessuto nella zona
di interesse, esso viene estratto dal suo contesto, ed in esso, si possono calcolare le grandezze di
interesse. Il risultato ottenuto, all’interno di questo primo dominio equivalente, è stato il seguente:
Figura 4.18: Potenziale elettrico all’interno del dominio equivalente (ellittico) al secondo modello antropomorfo.
Confrontando fig. 4.18 con la figura 4.11 o, meglio, per maggiore comodità, con la figura 4.11
comprensiva dell’isolinea a -0.88 V (fig. 4.19), si osserva come effettivamente il dominio
equivalente (fig. 4.18) rispecchi fedelmente l’andamento del potenziale all’interno dell’area di
interesse, cioè, in questo caso, quella all’interno dell’isolinea suddetta. Un risultato analogo vale per
il campo elettrico e per la funzione di attivazione.
Con procedimenti e risultati del tutto analoghi, si ottiene (fig. 4.22) il dominio equivalente al terzo
modello antropomorfo.
12
4.4 Stimolazione subtalamica: risultati
Di seguito vengono presentati i risultati del modello DBS di stimolazione subtalamica
precedentemente descritto, svolte all’interno del dominio equivalente. La modalità di stimolazione è
monopolare, dove si è variato il contatto attivo; tutti i contatti sono stati posti a -1 V.
Si inizia col presentare le grandezze elettriche potenziale, campo e funzione di attivazione per i
contatti 0 e 1 (fig. 4.30), 2 e 3 (fig. 4.31).
Figura 4.30: Grandezze elettriche per i contatti 0 (sopra) e 1 (sotto) ottenute da stimolazione monopolare nel dominio
equivalente di fig. 4.27, con relative scale.
13
Figura 4.33 Contatto 1 attivato nella regione subtalamica.
14
Conclusioni
Il presente lavoro aveva lo scopo di valutare, tramite un modello computazionale di dispositivo
clinico per Deep Brain Stimulation, il ruolo dei contatti attivi sulle distribuzioni di potenziale,
campo e funzione di attivazione. Tale modello è stato realizzato tramite software commerciale
Femlab, il quale utilizza il metodo degli elementi finiti. Il modello è costituito da due componenti:
elettrodo e tessuto. Entrambi sono stati caratterizzati tramite conducibilità elettrica, in un’analisi
statica. Il modello dell’elettrodo, 3387 della Medtronic, è stato utilizzato in tutte le simulazioni;
sono stati considerati invece, diversi modelli di tessuto in termini di forma e dimensione del
dominio, condizioni al contorno (con particolare riferimento al ground), omogeneità o eterogeneità
(numero di materiali), comportamento isotropo o anisotropo. Si è partiti da un dominio omogeneo,
alternativamente isotropo (materia grigia) e anisotropo (materia bianca). Il secondo passo è stato un
dominio eterogeneo di forma, dimensioni e ground opportuni tali da validare il modello DBS
tramite un riferimento di letteratura. Infine, si è approdati ad un modello anatomicamente realistico
della stimolazione nell’area subtalamica (STN-DBS), realizzato a partire da un atlante anatomico.
Un ulteriore grado di realismo è stato apportato dalla creazione di domini di computazione
equivalenti ad un modello antropomorfo, costituito ─nella sua versione più realistica─ da una testa
multistrato, un collo nel quale si sono evidenziati possibili percorsi di ritorno per la corrente, ed un
tronco nel quale è posto il neurostimolatore DBS, sul quale è stato posto il ground. La stimolazione
è monopolare con un singolo contatto attivo.
Il primo risultato è stato la validazione del modello tramite quello di riferimento preso dalla
letteratura. Un ulteriore risultato ha riguardato la valutazione delle zone stimolate nella DBS
subtalamica, considerando la funzione di attivazione come parametro determinante ai fini della
estensione e della intensità della stimolazione stessa. Si è ottenuto che i contatti distali (0, 1)
stimolano una zona più ampia ed in maniera più intensa rispetto quelli prossimali (2, 3); questi
ultimi, al contrario dei primi, stimolano invece anche la zona dorsale (composta da capsula interna,
zona incerta e campi di Forel), che sembra essere anch’essa legata all’effetto benefico della DBS. A
livello dei singoli contatti, l’analisi ha portato invece alle seguenti conclusioni: prendendo come
contatto attivo il contatto 0, si ottiene una stimolazione prevalente del nucleo subtalamico e della
sostanza nera; con il contatto 1, viene stimolato soprattutto il STN; con il contatto 2, la zona più
stimolata è il bordo dorsale del STN ─considerato da molti autori come il sito ottimale per la
stimolazione subtalamica─ e la zona ad esso dorsale; infine, attivando il contatto 3, la stimolazione
maggiore si ha in tale zona dorsale nonché nella parte ventrale del talamo.
15
Possibili sviluppi futuri del presente lavoro riguardano una validazione sperimentale e/o un suo
accoppiamento con modelli neuronali al fine di predire il volume di attivazione, ossia la zona di
tessuto influenzata direttamente dalla DBS.
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