Trattamento dell'emesi in chemioterapia ''Granisetron''

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§ 1. Prospetto delle proprietà farmacologiche 
 
1.1 Proprietà antiemetiche 
Nel paziente oncologico sottoposto a chemio- e/o radioterapia, nausea e 
vomito sono effetti indesiderati molto frequenti e da non sottovalutare visto 
che possono portare alla riduzione del dosaggio, all’abbandono da parte del 
paziente della terapia antiblastica, oppure al vomito anticipatorio con i 
successivi cicli di chemioterapia. Di conseguenza, il controllo di questi 
effetti collaterali può essere importante per il successo delle terapie 
antineoplastiche.  
Vi sono tre tipi di emesi provocata da terapia citotossica: acuta, ritardata e 
anticipatoria (tabella I). 
  
Tabella I. Definizioni e caratteristiche dei differenti tipi di risposte emetiche alla terapia 
citotossica. 
 
L’emesi anticipatoria ha una componente psicologica e può essere indotta 
da stimoli come il pensiero di una ulteriore terapia citotossica o dall’attesa 
in ospedale. Comunque, la sua correlazione con episodi emetici precedenti 
enfatizza il bisogno di eliminazione o riduzione della sindrome acuta 
[Andrews PRL e Blower PR,1993]. La profilassi parenterale o la 
somministrazione orale del Granisetron (Figura 1) riduce l’incidenza di 
nausea e vomito indotti da una terapia citotossica (compresa l’alta emeticità 
del cisplatino) o previene completamente questi sintomi ed è un efficace 
terapia d’intervento dove l’emesi è già in atto. Il Granisetron è efficace 
anche nella prevenzione e nel trattamento dell’emesi indotta da radiazioni 
Emesi acuta Entro 24 dalla somministrazione della terapia 
Emesi ritardata Segue la fase acuta e può verificarsi 24 ore dopo la chemioterapia. 
Può persistere fino ad una settimana dopo il trattamento e 
generalmente è meno severa dell’emesi acuta 
Emesi anticipatoria Può verificarsi prima del trattamento dei cicli di chemioterapia 
successivi al primo. E’in relazione prevalentemente alla prima 
esperienza di nausea e vomito indotta dalla terapia citotossica
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in dosi uguali a quelle usate per il controllo da nausea e vomito provocati 
dalla chemioterapia. Si dissente sul fatto che ci siano o meno differenze 
clinicamente rilevanti nell’attività antiemetica fra i vari antagonisti 5-HT
3
. 
Molta di questa speculazione si è concentrata intorno alla specificità del 
legame con i recettori 5-HT
3
 e alla relativa efficacia negli studi in vitro. Il 
Granisetron si è rivelato altamente specifico per i recettori 5-HT
3
 [Fekes et 
al.,1987; Ranger GJ e Nelson DR,1989; Freeman AJ et al.,1992], mentre il 
tropisetron mostra un debole legame con i recettori 5-HT
4
 [Freeman AJ et 
al., 1992; Lee CR et al., 1993]. Le opinioni differiscono per quanto 
riguarda le caratteristiche generali del legame dell’ondansetron che sembra 
essere altamente selettivo per i recettori 5-HT
3
 [Freeman AJ et al., 1992] e 
mostra un livello significativo di attacco ad altri siti [Andrews PL et al., 
1992]. Inoltre dati recenti hanno rivelato che i recettori 5-HT
3
 delle cellule 
enterocromaffini dell’ileo isolato nelle cavie, differiscono dai loro 
equivalenti neuronali nell’affinità ai vari recettori 5-HT
3
 agonisti ed 
antagonisti. Il rilascio di serotonina è stato inibito dal Granisetron e dal 
tropisetron ma non dall’ondansetron a concentrazioni nanomolari [Gebauer 
A et al, 1993]. Comunque queste ed altre differenze trovate in studi in vitro 
non possono riflettere adeguatamente le condizioni in vivo e la loro 
rilevanza clinica deve ancora essere verificata. Se queste differenze sono 
supportate da risultanze cliniche esse possono influenzare la scelta del 
medico per quanto riguarda l’antagonista 5-HT
3
. 
Un altro argomento di attuale interesse è se il Granisetron e altri recettori 
antagonisti 5-HT
3
 possono essere usati efficacemente nei bambini. In 
questo caso l’emesi indotta da trattamento citostatico può avere un effetto 
significativamente dannoso sulla compliance del paziente. Uno studio 
preliminare da parte di Marr [Marr HE et al., 1994] coinvolse giovani 
furetti (da 10 a 13 settimane) che ricevettero una singola dose endovenosa 
di 0,5mg/kg di Granisetron 15 minuti prima dell’esposizione di tutto il
13 
corpo a irradiazione con raggi x (50Gy per 10,4 minuti; n = 4) o ad 
un’iniezione di ciclofosfamide (80 mg/kg) più doxorubicina (6 mg/kg) 
[n=4]. Il Granisetron ha diminuito o abolito la quantità di vomito e di 
conati osservata in paragone a quella di animali adulti trattati in modo 
significativo con radiazioni (p<0,05). E’ interessante il fatto che la risposta 
emetica dei giovani furetti ai farmaci citotossici era ridotta se paragonata 
con quella degli adulti e un’iniezione di cisplatino (12.5 mg/kg) non ha 
ottenuto una risposta emetica. Comunque sia non ci sono state differenze 
negli effetti dell’irradiazione completa del corpo su i due gruppi il che 
suggerisce che l’irradiazione di tutto il corpo può causare emesi per un 
meccanismo addizionale. 
 
Fig. 1. Struttura molecolare del Granisetron; C
18
H
24
N
4
O 
 
1.2 Fisiopatologia dell’emesi e meccanismo d’azione 
I meccanismi per cui la chemioterapia e la radioterapia causano nausea e 
vomito non sono compresi chiaramente [Plosker e Goa, 1991; Graves 
T,1992]. La zona che si presume sia la sede dell’azione è periferica infatti, 
nel tratto gastrointestinale le cellule enterocromaffini della mucosa 
contengono approssimativamente il 90% di tutta la serotonina 
dell’organismo e si pensa che il danno cellulare compiuto dalla terapia 
antineoplastica causi il rilascio della serotonina da queste cellule. Questo 
neurotrasmettitore stimola le fibre vagali afferenti dell’intestino e 
probabilmente le rende sensibili ad altri stimoli che in successione attivano
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il centro del vomito. Quest’ultimo si trova nella formazione reticolare del 
bulbo e consiste in realtà di numerosi gruppi di neuroni distribuiti in questa 
regione, che controllano le differenti componenti dell’atto del vomito. 
L’irritazione della mucosa del primo tratto del tubo gastroenterico provoca 
vomito. Gli impulsi che partono dalla mucosa vanno al centro del vomito 
lungo i vaghi e i nervi simpatici. Fibre afferenti dai nuclei vestibolari 
mediano la nausea e il vomito delle cinetosi. Altre fibre afferenti 
raggiungono questo centro dal diencefalo e dal sistema limbico; infatti si 
può avere il vomito anche per stimoli emozionali. Così si parla di “odori 
nauseabondi” e di “visioni rivoltanti”. Nel bulbo vi sono chemocettori, che 
danno luogo al vomito, se stimolati da agenti chimici circolanti. La zona 
chemocettrice scatenante o “CTZ” (Chemorecepter Trigger Zone), sede di 
queste cellule recettrici, è probabilmente vicina o inclusa nell’area 
postrema, banda di tessuto a forma di V sita sulle pareti del quarto 
ventricolo vicino all’obex [Ganong W. F. , 1999]. Il Granisetron è un 
antagonista selettivo dei recettori 5HT
3
 e si pensa che eserciti i suoi effetti 
antiemetici bloccando i recettori 5HT
3
 sia in zona periferica che centrale. 
L’azione periferica è stata dimostrata dall’inibizione degli effetti provocati 
dalla serotonina in 3 sistemi di tessuto animali, ovvero l’ileo di un maiale, 
il cuore [Fekes et al.,1987; Ranger GJ e Nelson DR, 1989] ed il nervo vago 
[Elliot P et al.,1990] di un coniglio. Inoltre dati recenti hanno suggerito che 
l’antagonismo del Granisetron nei confronti dei recettori 5-HT
3
 sul nervo 
vago isolato di un ratto è insormontabile [Newberry NR et al., 1993]. Il 
Granisetron inoltre, inibisce fortemente il riflesso di Bezold-Jarisch 
(bradicardia momentanea) indotta dalla serotonina, il che è una valutazione 
funzionale dell’antagonismo del recettore 5-HT
3
 periferico. Le 
caratteristiche generali del legame dimostrano che il Granisetron ha una 
forte affinità per l’individuazione del sito centrale del 5-HT
3
 nel cervello 
[Seynaeve C. et al.,1991]. La densità maggiore di questi siti è nel nucleo
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del tratto solitario, il principale terminale per le fibre afferenti vagali che 
hanno origine nel tratto gastrointestinale [Leslie RA et al.,1990; Pratt GD et 
al.,1990] . 
Un’altra importante sede di recettori è nell’area postrema del midollo 
allungato (autonomo ad essa) che è la sede scatenante della CTZ nell’emesi 
[Plosker e Goa, 1991].La selettività del Granisetron per i recettori 5-HT
3
 è 
stata dimostrata nei ratti e sempre quest’ultimo manca di qualsiasi 
interazione con il 5-HT
1
a-d, 5-HT
4
, dopamina D
1
 o D
2
, istamina H1, 
benzodiazepine, picrotoxina oppure α
1
, α
2
 o β recettori adrenergici [Fake 
CS et al., 1987; Ranger GJ e Nelson DR 1989; Freeman AJ et al.,1992]. 
Studi nel cervello di ratti e porcellini d’india hanno dimostrato che 
l’affinità del Granisetron per i recettori 5-HT
3
 è da 4000 e 40000 volte più 
grande rispetto ad altri tipi di recettori [Blower PR,1990] . Sebbene la 
serotonina sembri essere la causa principale dell’emesi durante la terapia 
antineoplastica, diversi altri neurotrasmettitori sono capaci di stimolare la 
risposta emetica, compresi la dopamina, l’acetilcolina e l’istamina, sia 
attraverso il sistema nervoso centrale sia attraverso quello periferico. 
  
 
1.3 Proprietà farmacocinetiche  
 
1.3.1 Somministrazione endovenosa 
Il profilo farmacocinetico di una singola dose endovenosa di Granisetron è 
stato stabilito in volontari sani e in pazienti malati di cancro nella ricerca di 
Plosker e Goa, [Plosker e Goa, 1991]. Nella tabella II è illustrato un 
sommario dei range dei valori registrati per parametri farmacocinetici dopo 
la somministrazione di 40µg/kg di Granisetron somministrati nel giro di 30 
minuti in volontari sani e malati di cancro. Il profilo farmacocinetico del 
Granisetron in volontari sani per via endovenosa è stato determinato per