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Capitolo Primo
1. Fisiopatologia della tiroide
1.1 Richiami di anatomia
La tiroide è una ghiandola endocrina
con struttura follicolare, produce gli
ormoni tetraiodotironina (T
4
) e
triiodotironina (T
3
) che agiscono sul
metabolismo cellulare e sui processi di
accrescimento e differenziazione. E’
costituita da due lobi capsulati, uno a
destra e uno a sinistra della trachea,
collegati da un sottile istmo che incrocia la trachea anteriormente appena
sotto la cartilagine cricoide. Il lobo destro è spesso leggermente più
grande di quello sinistro ed il peso medio della tiroide di un adulto è
compreso fra 15 e 20 grammi; nei bambini è minore ed è in rapporto al
peso corporeo. Il volume normalmente è tra 10-30 ml ed è lievemente
maggiore negli uomini rispetto le donne, aumenta leggermente con l’ età
e con il peso corporeo e si riduce con l’ aumentare dell’ apporto di iodio.
La vascolarizzazione è costituita: aa. tiroidee superiore (ramo della art.
carotide esterna) e inferiore (ramo dell’art. succlavia).
La circolazione venosa è costituita principalmente da due vene tiroidee
superiori e inferiori. I nervi laringei ricorrenti decorrono lungo la trachea
medialmente, dietro i lobi tiroidei circondati da un’abbondante rete di
terminazione nervose adrenergiche avendo come funzione principale la
regolazione del flusso sanguigno.
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Normalmente un paio di ghiandole paratiroidi è
situato dietro il polo superiore e quello inferiore di
ogni lobo della tiroide.
1.2 Il Follicolo tiroideo
L’ unità anatomo-funzionale della Tiroide è rappresentata dal follicolo.
Ognuno di essi è costituito da un singolo strato di cellule epiteliali, i
tireociti ( o cellule follicolari) che delimitano una cavità centrale (lume
follicolare) che contiene la colloide.
Strutture strettamente adese l’una all’altra di 0.05-0,5 mm di diametro.
L'epitelio follicolare ha una forma variabile secondo lo stato funzionale
della ghiandola, potendo variare da pavimentoso a prismatico. Le cellule
follicolari producono la tireoglobulina, una glicoproteina iodata che
rappresenta il precursore degli ormoni tiroidei, e la riversano nel lume
dei follicoli, a costituire la colloide, una sostanza gelatinosa giallastra.
Le cellule follicolari captano specificamente lo iodio dal sangue,
sintetizzano la tireoglobulina che rappresenta la proteina specifica della
tiroide, la iodano a livello della loro membrana apicale formando gli
ormoni tiroidei e la depositano nel lume follicolare.
4
Cellula follicolare tiroidea
Le cellule follicolari riassorbono quindi la tireoglobulina dal lume, sia
mediante invaginazione della superficie cellulare, sia previa stimolazione
da parte del TSH; la tireoglobulina, quindi, riassorbita è incorporata nelle
vescicole endocitotiche, al bisogno le stesse cellule follicolari riprendono
dalla colloide la tireoglobulina, la deiodinano e la immettono in circolo
sotto forma di ormoni tiroidei attivi. Le cellule follicolari contengono gli
enzimi lisosomiali che idrolizzano la tireoglobulina, liberando così sia
gli ormoni tiroidei sia i precursori sintetizzati nella molecola.
Al polo apicale delle cellule follicolari è spesso possibile evidenziare,
anche al microscopio ottico, la presenza di vacuoli di riassorbimento o di
secrezione, indice d’intensa attività secernente della ghiandola. Spesso,
nel lume dei follicoli è anche possibile riscontrare cristalli d’ossalato di
calcio, di aspetto irregolare e forma variabile. Questi vanno distinti dai
corpi psammomatosi, depositi di calcio di forma sferica interposti nel
connettivo interfollicolare, dai contorni regolari e dall'aspetto laminare,
• Tg
TPO
Tg + I
-
Tg-T4/T3
Pendrina
I
-
I
-
I
-
I
-
Tg
T4
T3
MIT, DIT
T3 + T4
NIS
Na
+
I
-
I
-
Na
+
TSHR
TSH
2K
+
3Na
+
ATP
asi
AMPc
AMP
T3, T4
+
+
Dealogenasi
Baso-laterale
Apice
Colloide
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che sono spesso indice di una patologia displastica o neoplastica a carico
del parenchima tiroideo.
I follicoli hanno un diametro medio di 200 micra. Essi non sono sempre
completamente isolati l'uno dall'altro, ma a volte comunicano tra loro in
più punti, attraverso dei pori.
Le cellule follicolari sono circondate da una membrana basale che le
isola dal tessuto connettivo lasso circostante. Tra le cellule follicolari e la
membrana basale si possono trovare almeno altri due citotipi; il primo è
rappresentato dalle cellule parafollicolari o cellule (C); queste cellule
hanno una forma rotondeggiante, un nucleo centrale e un citoplasma
chiaro ed appartengono al sistema neuroendocrino diffuso (APUD) e
producono un ormone, la calcitonina, la quale esplica il suo effetto
ipocalcemizzante e quindi antagonista rispetto al paratormone, ed
ipofosforemizzante inibendo sia il riassorbimento osseo per inibizione
degli osteoclasti e degli osteociti, e sia il riassorbimento di calcio, fosfati
e sodio a livello del tubulo renale. Il secondo è rappresentato da cellule
germinali indifferenziate, non ben caratterizzate in codesto organo, che
periodicamente si differenziano e sostituiscono gli elementi maturi persi.
Cellule follicolari
Colloide
Cellule
parafollicolari
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1.3 Asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide
Il Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH),
tripeptide sintetizzato nei nuclei sopraottico e
paraventricolare dell’ ipotalamo, stimola la sintesi
e liberazione del TSH. In
condizioni normali, l’ormone di
rilascio della tireotropina (TRH)
si lega a specifici recettori di
membrana sia delle cellule
tireotrope che di quelle secernenti la
prolattina. Il TRH stimola la secrezione dell’ormone tireostimolante
(TSH) che promuove la sintesi e la secrezione degli ormoni tiroidei
(OT). Questi a loro volta regolano il rilascio di TRH e, soprattutto, del
TSH attraverso un meccanismo di feed-back negativo svolto
essenzialmente dalla triiodotironina (T
3
) derivata a livello ipofisario
dalla tiroxina (T
4
) che si esplica attraverso il blocco dell’espressione dei
geni codificanti per le subunità (a e b) del TSH. Una riduzione o un
aumento dei livelli circolanti di OT(ormoni tiroidei), legati a patologie
intrinseche alla ghiandola stessa, provocano attraverso il suddetto
meccanismo un aumento o una riduzione ipotalamica del TRH ed
ipofisaria del TSH.
Il TRH giunge all’ ipofisi attraverso la circolazione portale e stimola le
cellule tireotrope a secernere il TSH. La risposta dell’ ipofisi è bimodale
liberando inizialmente il TSH già sintetizzato e presente nell’ ipofisi e
quindi inducendone la sintesi.
7
La sintesi di TSH è inibita da elevati livelli e stimolata da bassi livelli di
(T
3
) e (T
4
); numerose sostanze e farmaci possono inibire la secrezione
del TSH.
La tiroide umana produce due ormoni metabolicamente attivi: la (T
4
),
tiroxina o tetraiodotironina, e la (T
3
), triiiodotironina. La sintesi di questi
ormoni necessita della presenza dello Iodio, della Tireoglobulina e
dell’enzima Tireoperossidasi.
Componente essenziale per la sintesi degli ormoni tiroidei é lo iodio, Il
fabbisogno minimo di iodio per una normale funzione tiroidea è valutato
intorno a 100-150 µg al giorno. La prima fase che la tiroide deve
compiere, quindi, è la captazione dello iodio. Esso è presente sia
nell'acqua sia negli alimenti. Lo iodio assunto con l'alimentazione viene
assorbito sotto forma di ioduro, captato dalla tiroide, e depositato nella
colloide del lume follicolare. la tiroide dispone di efficaci meccanismi
atti a conservarlo e concentrarlo. Lo iodio è captato dalle cellule tiroidee
grazie ad un processo di trasporto attivo che lo estrae dal circolo e lo
concentra più di 100 volte.
La captazione é regolata sia dal TSH che da meccanismi di controllo
locali in grado di modulare il processo di organificazione e di trasporto
attivo dello ione all’interno della cellula. Un eccesso di iodio é infatti in
grado di determinare un’inibizione nel processo di organificazione
(effetto Wolff Chaikoff), e quindi dell’ ormonogenesi. Questo effetto
nelle tiroidi normali è transitorio.
Lo iodio introdotto con la dieta è ridotto ad ioduro (I-) nel tratto
gastroenterico e quindi rapidamente assorbito. Lo I- plasmatico viene
attivamente captato oltre che dalla tiroide, anche dal rene, dalle
ghiandole salivari, da strutture ghiandolari dell’intestino e dello stomaco,
dalla ghiandola mammaria e dai plessi corioidei. Tale ione é inoltre in
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grado di attraversare la barriera placentare rendendosi così disponibile
per la sintesi fetale degli OT (ormoni tiroidei).
organificazione dello I (incorporato nei radicali tirosinici forma iodotirosina inattiva)
La clearance plasmatica é influenzata principalmente dalla captazione
tiroidea (10-20 ml/min) e dalla clearance renale (30 ml/min) e solo una
piccola percentuale di ioduro è eliminata con le feci e con il sudore.
La sintesi degli ormoni tiroidei avviene nella tireoglobulina (Tg).
- ossidazione dello iodio
iodio ione (I
-
) iodio molecolare (I
2
)
Organificazione dello I
l’aminoacidotirosina incorpora lo I
•MONOIODOTIROSINA (MIT)
•DIIODOTIROSINA (DIT)
fa parte della catena polipeptidica
della tireoglobulina
- accoppiamento della tirosina
mediante l’enzima CONIUGASI
MIT + DIT = T
3
DIT + DIT = T
4
perossidasi
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La funzione tiroidea è regolata pertanto tramite feedback multipli
rappresentati da:
ξ L’ asse TRH-TSH-Ormoni tiroidei,
ξ L’apporto di Iodio,
ξ Le desiodasi sia ipofisarie sia periferiche che modificano gli effetti
della T
4
e T
3
;
ξ L’ autoregolazione della sintesi degli ormoni tiroidei da parte della
tiroide,
ξ Lo stimolo o l’inibizione della funzione tiroidea indotti dagli
autoanticorpi.
1.4 Malattie tiroidee: dalla fisiologia alla patologia
Le patologie tiroidee rivestono particolare rilevanza per l’elevata
frequenza con cui si manifestano nella popolazione generale, soprattutto
nelle donne. Le più frequenti tireopatie hanno un’eziologia autoimmune.
Mentre l’ipotiroidismo congenito, che nel nostro Paese ha un’incidenza
di 1 caso su 3 000 nati vivi, rappresenta la più frequente endocrinopatia
dell’infanzia. La normale omeostasi tiroidea può essere influenzata
anche da fattori ambientali, quali l’esposizione a mancanza iodica
ambientale o ad agenti chimici rilasciati nell’ambiente attraverso
l’impiego di pesticidi o come risultato dell’attività industriale, i
cosiddetti distruttori endocrini. Pertanto, sono vari i meccanismi
patogenetici, alla base delle tireopatie.
Tra le patologie endocrino-metaboliche le tireopatie e in particolare le
tireopatie benigne, hanno una notevole rilevanza anche per il fatto che
non vi è cellula, tessuto o sistema che si sottragga all’influenza degli
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