Sviluppo di formulazioni anti-ageing: focus su Argirelina (Acetil-esapeptide-8)

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1 . I NVECCHI A M ENTO CU TA NEO
1 .1 LA CUTE: STR UTTUR A E FUNZI ONI
La c ut e rappresent a un element o di fondament ale import anza nelle relazioni soc iali ed è
l'espressione dello st at o di salut e e benessere di una persona. I nfat t i, le variazioni dell’aspet t o
c ut aneo possono essere una import ant e spia di pat ologie.
R appresent a, assieme agli annessi c ut anei, l’apparat o t egument ario e ric opre l’int era superfic ie
c orporea, c on una est ensione c ompresa t ra 1.6 m
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e i 2 m
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, valore variabile in base al peso e alla
st at ura della persona. Cost it uisc e c i rc a il 15% del peso c orporeo t ot ale di un adult o e possiede
fondament alment e t re st rat i, c he nel c omplesso raggiungono c irc a 2-3 mm di spessore. Lo st rat o più
superfic iale, c he prende c ont at t o c on l’ambient e est erno, c ost it uisc e solo una pic c ola part e del
t ot ale (spessore c ompreso t ra 50 e 150µm) (Ambrosi, G . 2006).
 St r ut t ur a
La c ut e è suddivisa in t re st rat i (G ao, Yi et al. 2006) ( Fig.1 ): quello più est erno è c ost it uit o
dall’epidermide, un t essut o epit eliale c ollegat o funzionalment e e support at o dal derma sot t ost ant e,
c ompost o da t essut o c onnet t ivo e ric c o di annessi c ut anei c ome follic oli piliferi e ghiandole
(apoc rine ed ec c rine), olt re c he di vasi e nervi.
L’epidermide e il derma sono separat i dalla giunzione dermo-epidermic a (det t a anc he membrana
basale).
Al di sot t o del derma è present e l’ipoderma, uno st rat o di c onnet t ivo lasso c ont enent e un
abbondant e quant it at ivo di lipidi, c he nel loro insieme definisc ono il t essut o adiposo sot t oc ut aneo.
Q uest o è in relazione c on i musc oli o le ossa, a sec onda dell’area c onsiderat a.
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Fig. 1 Organizzazione della cute (Gao, Yi et al. 2006)
L’ epidermide è un epit elio di t ipo paviment oso plurist rat ific at o, rivest it o da uno st rat o sot t ile di una
emulsione idrolipidic a c he c ont ribuisc e a mant enere la flessibilit à, l’int egrit à ed avent e at t ivit à
ant iset t ic a nei c onfront i di bat t eri e funghi.
L’epidermide è suddivisa a sua volt a in 4 st rat i ( Fig. 2 ) c arat t erizzat i da diversi t ipi di c ellule, avent i
diverse funzioni e c omposizione: quest i, a part ire dal più profondo al più superfic iale vengono
definit i: st rat o basale, st rat o spinoso, st rat o granuloso e st rat o c orneo.
Fig. 2 Strati cellulari dell’epidermide (McKelvey, K.et al. 2014)
Nel c omplesso, la part e più superfic iale ha un aspet t o appiat t it o, ment re la porzione c he prende
c ont at t o c on la membrana basale ha un aspet t o ondulat o, dovut o alla presenza di est roflessioni e
proiezioni epidermic he (papille e c rest e epidermic he).
Le c ellule present i nell’epidermide si suddividono in c herat inoc it i e c ellule non c herat inoc it ic he.
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I c herat inoc it i sono c ellule di origine epit eliale prodot t e nello st rat o basale, le quali migrano
progressivament e verso la superfic ie. Q uest o proc esso, definit o c herat inizzazione, dura c irc a 28
giorni, durant e i quali le c ellule si t rasformano da c ellule vivent i, in c ellule non vit ali c herat inizzat e.
Esso è assoc iat o ad un c ont inuo rinnovament o delle c ellule superfic iali, c he si ripet e lungo t ut t o il
c orso della vit a. Durant e il proc esso di c herat inizzazione, i t re st rat i più superfic iali della c ut e
vengono at t raversat i dalle c ellule provenient i dallo st rat o basale e sono c oinvolt i nel loro
c ambiament o st rut t urale.
I nt erpost e ai c herat inoc it i, sono present i c ellule non c herat inoc it ic he, t ra le quali rit roviamo le
c ellule del Langerhans, le c ellule di M erkel, i melanoc it i e i linfoc it i T. Q uest e hanno diverse funzioni,
t ra le quali quella immunit aria (c ellule del Langerhans, linfoc it i T), sensoriale (c ellule di M erkel) e
prot et t iva nei c onfront i delle radiazioni UV (melanoc it i) (Ambrosi, G . 2006).
L'int erfac c ia t ra l'epidermide e il derma è rappresent at a da una membrana c he c onsent e lo sc ambio
di c ellule e liquidi e t iene assieme i due st rat i, c he prende il nome di giunzione dermo-epidermic a
(J ames et al., 2006). E’ c ost it uit a da due st rat i sovrappost i t ra loro: la membrana plasmat ic a del polo
basale dei c herat inoc it i (più est erna) e la lamina basale propriament e det t a (più int erna).
Q uest ’ult ima, a sua volt a, c omprende t re st rat i different i: la lamina luc ida, la lamina densa e la
lamina fibro-ret ic olare. Present a est roflessioni, definit e papille dermic he (derma papillare) e c rest e
epidermic he (epidermide), le quali ne definisc ono una forma ondulat a. I c herat inoc it i basali sono i
c omponent i più import ant i di quest e st rut t ure, in c ui sono c oinvolt i anc he i fibroblast i dermic i, ma in
misura minore (G ayraud et al. 1997).
La giunzione dermo-epidermic a svolge diverse funzioni: rappresent a una giunzione di support o per
l'epidermide, st abilisc e la polarit à e la direzione di c resc it a c ellulare, dirige l'organizzazione del
c it osc helet ro delle c ellule basali, funziona c ome una barriera semipermeabile t ra gli st rat i (St epp et
al. 1990) e permet t e lo sc ambio met abolic o t ra il derma e l’epidermide, dat o c he quest ’ult ima è
sprovvist a di vasi.
I l derma c ost it uisc e lo st rat o sot t ost ant e all’epidermide, c on la quale ent ra in c ont at t o mediant e la
giunzione dermo-epidermic a.
Esso c ont iene una grossa c omponent e ac quosa (olt re il 70% del quant it at ivo t ot ale di ac qua
present e nella c ut e) ed è un sist ema int egrat o c ost it uit o da un int rec c io di fibre, filament i e t essut o
c onnet t ivo fibroso, denso e amorfo .
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Le fibre sono c ost it uit e prevalent ement e da c ollagene, il quale svolge funzioni di sost egno e
resist enza e da fibre di elast ina, c he c onferisc ono elast ic it à. Q uest e st rut t ure sono immerse nella
sost anza fondament ale, una mat ric e amorfa c ont enent e diversi t ipi di c ellule (fibroblast i, c ellule
emat ic he) e c ompost a da ac qua, glic osaminoglic ani, prot eoglic ani e glic oprot eine.
Esso oc c upa la maggior part e dello st rat o c ut aneo e c ont ribuisc e in maniera rilevant e a det erminare
c ert e c arat t erist ic he c ut anee, quali la flessibilit à, l’elast ic it à e la resist enza alla t razione,
prot eggendo il c orpo da lesioni di t ipo mec c anic o.
Nel derma sono c ont enut i anc he vasi sanguigni e linfat ic i, ghiandole sebac ee e sudoripare, follic oli
piliferi , rec et t ori sensoriali e nervi. Tut t e quest e st rut t ure sono nec essarie, rispet t ivament e, per
nut rire e sost enere l’epidermide e gli annessi c ut anei, per l’omeost asi dei liquidi e la
t ermoregolazione, per la perc ezione sensoriale e la t rasmissione dei segnali nervosi.
I n base a differenze st rut t urali possono essere dist int i due t ipi di derma:
 Derma papillare è la porzione più superfic iale, a c ont at t o c on la giunzione dermo-epidermic a
mediant e papille e c rest e di numero e dimensioni variabili in base al dist ret t o c orporeo. Esso
fornisc e support o mec c anic o e t rofismo all’epidermide sovrast ant e, grazie alla presenza di
numerosi vasi sanguigni. E’ format o da fibre di c ollagene e fibre elast ic he, dispost e
perpendic olarment e alla superfic ie c ut anea e immerse nella mat ric e fibrosa.
 Derma ret ic olare è la porzione più profonda, a c ont at t o c on il t essut o sot t oc ut aneo.
E’c ost it uit o fasc i di fibre c ollagene di grosse dimensioni, c he si est endono parallelament e
rispet t o alla superfic ie c ut anea e grosse fibre elast ic he, avent i funzioni prevalent ement e
mec c anic he e di sost egno. Cont iene un minor quant it at ivo di c ellule, di vasi e di sost anza
amorfa rispet t o al derma papillare.
I l derma è c ompost o da:
a) Component e c ellulare: nel derma di un uomo adult o possono essere dist int e fondament alment e
2 c at egorie c ellulari:
 Cellule migrant i: originano a livello del midollo osseo e sono rappresent at e da mast oc it i,
mac rofagi, c ellule dendrit ic he, linfoc it i B e T. Sono nec essarie per la sorveglianza
immunit aria.
 Cellule permanent i: inc ludono c ellule c he c ompongono st rut t ure, quali vasi, nervi, c ellule
musc olari pilo-eret t ric i e fibroblast i. Q uest i ult imi sono c ellule fusat e avent i dimensioni
superiori rispet t o a quelle dei c herat inoc it i. Essi sono responsabili della produzione della
c omponent e fibrillare present e nel derma e della mat ric e ext rac ellulare.
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b) Component e fibrillare: le fibre sono immerse nella sost anza fondament ale amorfa e
c ost it uisc ono c irc a il 4% del peso sec c o del derma. Possono essere:
 Fibre ret ic olari : rappresent ano i prec ursori delle fibre c ollagene. La loro funzione è
essenzialment e st rut t urale e di sost egno.
 Fibre di c ollagene : sono c ost it uit e da aggregat i di fibrille riunit e in fasc i paralleli, i quali
oc c upano t ut t o lo spessore del derma.
I l princ ipale c omponent e del derma è rappresent at o dal c ollagene , una prot eina
st rut t urale c ompost a da 3 amminoac idi fondament ali (glic ina, prolina e idrossiprolina).
Esso rappresent a il 70% del peso sec c o della pelle (J ames et al., 2006) e viene prodot t o dai
fibroblast i. L'unit à st rut t urale è rappresent at a dal t ropoc ollagene, prot eina format a da t re
c at ene polipept idic he c he si assoc iano a formare una t ripla elic a e int eragisc ono t ra di loro
dando luogo alla prot ofibrilla. Da più prot ofibrille si genera la mic rofibrilla, e dalla
sovrapposizione di diverse mic rofibrille si ot t engono le fibrille, le quali rappresent ano le
unit à fondament ali del c ollagene.
I l c ollagene fibrillare present e nella pelle rappresent a la c omponent e prot eic a più
abbondant e nel c orpo. Esso si t rova anc he a livello di t endini, legament i e nel rivest iment o
osseo. A livello c ut aneo il suo ruolo è quello di fornire resist enza alla t ensione eserc it at a
dalla pelle.
Esso appart iene ad una famiglia di prot eine fibrose. Ne esist ono almeno 15 t ipi
genet ic ament e dist int i a livello c ut aneo: il princ ipale c ost it uent e del derma è il c ollagene
di t ipo I (80-85%). Le sue fibre sono dist ribuit e c asualment e nel derma papillare e
avvent izio, ment re i fasc i di c ollagene pesant i sono sit uat i nel derma ret ic olare.
I l c ollagene di t ipo I I I si t rova nel derma papillare e int orno ai vasi sanguigni; il c ollagene di
t ipo I V si t rova nella zona della membrana basale c he separa il derma dall’epidermide,
int orno alle c ellule di Sc hwann dei nervi periferic i e nelle c ellule endot eliali dei vasi;
ment re il princ ipale c omponent e st rut t urale delle fibrille di anc oraggio è rappresent at o
dal c ollagene di t ipo VI I , prodot t o princ ipalment e dai c herat inoc it i (J ames et al., 2006).
Le fibre di c ollagene vengono degradat e da enzimi prot eolit ic i c hiamat i c ollagenasi, c he ne
c onsent ono il rimaneggiament o.
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c ) Fibre elast ic he : differisc ono st rut t uralment e e funzionalment e dal c ollagene e possono essere
di due t ipi: i filament i di prot eine ​ ​ e quelli di elast ina, una prot eina amorfa c he c onferisc e alla
pelle elast ic it à, est ensibilit à e deformabilit à. Per mezzo dell’azione dei fibroblast i, esse vengono
fuse alla mat ric e ext rac ellulare del derma.
d) Sost anza fondament ale (o mat ric e amorfa):
E’ una c omponent e ac ellulare del t essut o c onnet t ivo. Si present a c ome una sost anza amorfa,
present e a livello int erc ellulare e t ra le c omponent i fibrose. R appresent a il mezzo at t raverso il
quale sost anze nut rit ive c he ossigeno si spost ano dal sangue ai vari t essut i; ment re anidride
c arbonic a e sost anze di sc art o provenient i dal met abolismo, si spost ano verso la c irc olazione
sanguigna.
E’ c ompost a essenzialment e da mac romolec ole det t e prot eoglic ani, c he hanno un ruolo
prot et t ivo e funzionale e c he si assoc iano a molec ole di ac ido ialuronic o. L’ac ido ialuronic o è un
glic osaminoglic ano, un polimero alt ament e idrofilo, in grado di legare molt e molec ole di ac qua
e di rigonfiare, c onferendo t urgore a livello c ut aneo. Q uest a sua propriet à viene sfrut t at a in
c osmesi (J ames et al., 2006).
Al di sot t o della part e più profonda del derma ret ic olare, è present e l’ ipoderma , uno st rat o di
t essut o c onnet t ivo lasso. Esso è suddiviso a sua volt a in t re st rat i, c he dal più superfic iale al piu
profondo, sono la lamina superfic iale, int ermedia e profonda. I l suo spessore è variabile ed è
c ondizionat o dalle st rut t ure sot t ost ant i c on c ui prende c ont at t o (c art ilagini, ossa, musc oli):
l’ipoderma è prat ic ament e assent e nelle regioni dove la pelle è diret t ament e a c ont at t o c on
st rut t ure c art ilaginee o ossee, ma è part ic olarment e denso a livello del palmo della mano, della
piant a dei piedi, dei glut ei.
Q uest o st rat o può prendere il nome di pannic olo adiposo sot t oc ut aneo , nel c aso in c ui c ont enga una
elevat a perc ent uale di c ellule adopose (adipoc it i). Q uest e iniziano a svilupparsi verso la fine del
quint o mese di gest azione e sono organizzat e in lobi e lobuli separat i da set t i fibrosi c ompost i da
grandi vasi sanguigni e c ollagene. La quant it à e la dist ribuzione dell’adipe varia in base alla sede
c ut anea, al sesso, alla c ondizione ormonale e alla diet a: di solit o è più abbondant e nelle donne
rispet t o agli uomini, nei quali è essenzialment e c onc ent rat o a livello del t ronc o.
Esso c onferisc e mobilit à, olt re c he c ont ribuire all’isolament o t ermic o e fungere da riserva
energet ic a. I n part ic olare, nel pannic olo adiposo si ha la c onversione dell’ormone androst enedione
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in est rone, ad opera dell’aromat asi e la produzione di lept ina, un ormone c he regola il peso c orporeo
at t raverso l'ipot alamo.
 Funzioni
L’apparat o t egument ario svolge molt e import ant i funzioni (Ambrosi, G . 2006) t ra c ui: prot ezione da
insult i di nat ura mec c anic a, c himic a e fisic a (soprat t ut t o da part e dell’epidermide e del
sot t oc ut aneo, il quale garant isc e un effet t o di ammort izzazione) ; sost egno st rut t urale (soprat t ut t o
da part e del derma, g razie alla presenza di fibre c onnet t ivali); azione di barriera (nei c onfront i di
xenobiot ic i e di agent i pat ogeni); t ermoregolazione (mant eniment o omeost asi t ermic a c orporea);
funzione sensoriale (t rasduzione di st imoli di diversa nat ura e loro t rasmissione al sist ema nervoso
c ent rale per c onsent ire un adat t ament o a c ondizioni ambient ali est erne); biosint esi di sost anze
(vit amina D3, c it oc hine, fat t ori di c resc it a); sec rezione di c at abolit i di sc art o provenient i dall’at t ivit à
met abolic a (mediant e l’at t ivit à delle ghiandole sudoripare e sebac ee vengono sec ret i ac qua,
anidride c arbonic a, sebo e pic c ole quant it à di ioni minerali); assorbiment o selet t ivo di sost anze in
base alla loro nat ura c himic o-fisic a.
1 .2 SUPER FI CI E CUTANEA E R UG HE DELLA PELLE
L’ aspet t o della pelle dipende dalle sue c ondizioni generali e, in part ic olare, dal livello di idrat azione,
poic hé quest o ne regola l'elast ic it à, la flessibilit à e la levigat ezza (R iera M . 2002; R ieger M . 1987;
Thibodeau A. 2005). La superfic ie c ut anea non si present a lisc ia: su di essa, infat t i, possono essere
osservat e, in t ut t a la sua est ensione, delle irregolarit à nec essarie per c onsent ire l’est ensibilit à
c ut anea. I n part c ic olare, possono essere osservat e :
Le pieghe della c ut e , le quali possono essere t ransit orie o permanent i e sono derivat e dalla
c ont razione dei musc oli (pieghe musc olari) oppure in c orrispondenza delle art ic olazioni (pieghe
art ic olari). Q uelle loc alizzat e in presenza dei musc oli divent ano evident i in seguit o all’azione
sot t ost ant e del musc olo st esso (pieghe di espressione).
I solc hi , i quali possono essere superfic iali o profondi. Q uelli superfic iali definisc ono la t essit ura
c ut anea e sono pert ant o present i fin dalla nasc it a. Consist ono in pieghe sot t ili, a disposizione
ret ic olare, c he suddividono la superfic ie c ut anea in t ant i pic c oli poligoni. Q uelli profondi sono
present i solo in alc une regioni c ut anee, ad esempio in c orrispondenza del palmo delle mani o della
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piant a dei piedi, dove delimit ano c rest e rilevat e, definit e dermat oglifi, c arat t erist ic he di ogni
persona. I solc hi possono ospit are follic oli piliferi o ghiandole ec c rine.
Con il passare degli anni e la c onseguent e perdit a di elast ic it à c ut anea, i solc hi della pelle si
ac c ent uano fino a generare le c osiddet t e rughe , ossia il segno più evident e del proc esso di
invec c hiament o c ut aneo. L’invec c hiament o è un fenomeno fisiologic o inevit abile c he c oinvolge
t ut t o l’organismo: a livello c ut aneo i primi segni iniziano a c omparire già int orno all’et à di 25-30 anni
(Waller J .M . et al. 2006; B orellini, U. 2002). Nelle donne, i segni più marc at i si manifest ano
prevalent ement e dopo i 40 anni e sono ac c ompagnat i da una riduzione dello spessore e dei
quant it at ivi di c ollagene ed elast ina, t ra l'1 e il 2% all'anno (B rinc at , M . et al. 1987).
Dal punt o di vist a morfologic o, le rughe possono essere desc rit t e c ome solc hi lineari e permanent i
della pelle, il c ui numero e la c ui profondit à dipende da diversi fat t ori, t ra i quali l’et à, il dist ret t o
c orporeo, lo st ile di vit a adot t at o. Q uest i inest et ismi si modific ano progressivament e c on l’avanzare
degli anni (G logau et al. 1997; G logau et al. 1996) e si sviluppano c ome c onseguenza di una
dermoc ont razione, dovut a ad at rofia c ut anea, ac c ompagnat a da una progressiva perdit a di
c ollagene ed un aument o del suo grado di ret ic olazione (Szaut er, KM . 2005) e dalla degenerazione
delle fibre elast ic he c on c onseguent e riduzione dell’elast ic it à c ut anea e dalla diminuzione della
c apac it à dei musc oli mimic i del viso di dec ont rarsi. I n genere, le rughe sono assoc iat e ad ent rambi i
t ipi di invec c hiament o esist ent i, ossia quello int rinsec o ed est rinsec o, c he si c ombinano t ra loro e
c ondizionano lo sviluppo e la t ipologia di ruga.
La c lassific azione delle rughe t iene in c onsiderazione diversi aspet t i, t ra i quali l’et à, fat t ori int rinsec i
ed est rinsec i c he ne det erminano la formazione e la morfologia:
 Classific azione morfo- evolut iva:
L’et à del sogget t o det ermina la presenza e l’aspet t o della ruga: da 0 a 35 anni le rughe sono
assent i. Da 25 a 35 anni iniziano a svilupparsi delle rughe primarie, ossia solc hi lineari delimit at i
da bordi di alt ezza uguale, c arat t erizzat i da una pendenza più o meno marc at a. Da 35 a 50 anni
le rughe primarie si evolvono in rughe sec ondarie, le quali appaiono c ome solc hi lineari
delimit at i da bordi avent i alt ezza disuguale (ad es. solc hi naso-genieni). Dopo i 50 anni le rughe
sec ondarie si aggravano e prendono il nome di rughe t erziarie, ossia solc hi profondi, avent i una
marc at a sporgenza del bordo superiore e c arat t erizzat e da una evident e lassit à dei t essut i
c irc ost ant i.