Studi dosimetrici e validazione di nuovi strumenti per la verifica di trattamenti radioterapici ad intensità modulata statica e rotazionale.

Capitolo 1
Applicazione delle radiazioni
ionizzanti in medicina
1.1 Le radiazioni ionizzanti
Con il termine \radiazione" si intende generalmente il trasporto di energia sotto
forma di corpuscoli o di onde elettromagnetiche da un punto all’altro dello spazio.
Le radiazioni corpuscolari sono costituite da particelle subatomiche, che si spostano
con velocit a prossime alla luce. A seconda della massa e della carica, sono state
suddivise in particelle leggere elettricamente cariche (elettroni e positroni), particelle
pesanti elettricamente cariche (protoni, deutoni, particelle  , ...) e particelle neutre
(neutrone). Le radiazioni elettromagnetiche, che si propagano alla velocit a della
luce, sono classicate, a seconda della loro lunghezza d’onda, in onde elettriche,
radioonde, raggi infrarossi, luce visibile, raggi ultravioletti, raggi X e raggi  . Le
radiazioni si distinguono in due gruppi:
 Radiazioni indirettamente ionizzanti (fotoni, neutroni, ...): composte da par-
ticelle neutre e fotoni che cedono tutta o parte della propria energia a par-
ticelle secondarie direttamente ionizzanti. Tali radiazioni possono essere di
origine naturale (raggi cosmici o decadimenti di elementi radioattivi naturali
presenti nella crosta terrestre) o articiale (ad esempio, raggi X, prodotti da
apparecchiature radiogene, o raggi , emessi da radioisotopi prodotti mediante
acceleratori di particelle o reattori nucleari).
 Radiazioni direttamente ionizzanti (elettroni, particelle  , particelle  ): com-
poste da particelle cariche che ionizzano in modo diretto gli atomi e le molecole
del mezzo attraversato, cedendo tutta o parte della loro energia agli elettroni
attraverso urti coulombiani. Gli eetti delle radiazioni sulla materia vivente
dipendono dalla modalit a e dalla quantit a di energia dissipata nell’unit a di
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1 { Applicazione delle radiazioni ionizzanti in medicina
massa, chiamata dose e misurata in Gy [1]. La dose  e la grandezza fonda-
mentale tra quelle atte alla descrizione dell’interazione radiazione-materia nel
contesto sanitario.
Tutte le radiazioni ionizzanti sono di interesse primario in campo biomedico. In
particolare, l’utilizzo di raggiX ed elettroni in radioterapia  e basilare, grazie alla loro
propriet a di essere ionizzanti, ovvero capaci di distruggere le cellule tumorali, come
spiegato in maggior dettaglio nei paragra successivi. Tali radiazioni sono inoltre
prodotte da macchine acceleratrici, che cessano la loro emissione una volta spente,
con conseguenti vantaggi di natura radioprotezionistica rispetto ai fasci generati da
sorgenti radioattive in decadimento.
1.1.1 Interazione dei fotoni con la materia
I fasci di fotoni sono radiazioni denite, come gi a accennato, indirettamente
ionizzanti, in quanto la loro azione nei tessuti si esplica attraverso gli eventi di
ionizzazione prodotti dalle particelle cariche (elettroni e positroni) da essi messe in
moto; gli eetti biologici sono quindi prodotti dalla deposizione di energia da parte
di questi ultimi. I fotoni rilasciano energia nell’attraversare la materia per lo pi u
mediante tre meccanismi:
 eetto fotoelettrico: il fotone viene completamente assorbito da un elettrone
atomico, il quale acquista energia suciente per sfuggire al legame atomico;
l’eetto fotoelettrico  e dominante alle basse energie ( < 0;5 MeV ).
Figura 1.1: Eetto fotoelettrico [2].
 diusione Compton: il fotone urta un elettrone atomico e lo stacca dall’ato-
mo. L’elettrone avr a direzione ed energia diverse da quelle incidenti; l’eetto
Compton domina per energie comprese tra 0;8 e 4 MeV .
Figura 1.2: Eetto Compton [2].
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1.1 { Le radiazioni ionizzanti
 creazione di coppie: un fotone, in presenza del campo elettrico del nucleo, si
trasforma nella coppia elettrone-positrone. La produzione di coppie prevale
ad energie superiori a 5 MeV .
Figura 1.3: Produzione di coppie [2].
Figura 1.4: Regioni di relativa predominanza delle tre forme principali di interazione dei fo-
toni con la materia. La curva a sinistra rappresenta la regione dove i coecien-
ti atomici per l’eetto fotoelettrico e l’eetto Compton sono uguali, la curva
a destra giace nella regione in cui il coeciente atomico Compton  e uguale al
coeciente atomico per la produzione di coppie [3].
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1 { Applicazione delle radiazioni ionizzanti in medicina
1.2 La radioterapia: dalle origini ad oggi
Dall’impiego delle Radiazioni Ionizzanti (IR, dall’ingleseIonizingRadiation) in
campo diagnostico e terapeutico, nascono rispettivamente la Radiodiagnostica e la
Radioterapia, le due branche costituenti la Radiologia (da radius= raggio elogos=
studio) [4]. L’impiego delle radiazioni nella terapia dei tumori si basa sulla possi-
bilit a di ottenere danni irreversibili alla neoplasia senza indurre alterazioni gravi ai
tessuti sani. Una neoplasia, come cita l’oncologo R.A. Willis,  e una massa abnorme
di tessuto, la cui crescita supera ed  e coordinata con quello dei tessuti normali, e
persiste nella stessa maniera eccessiva dopo la cessazione dello stimolo che evoca il
cambiamento [5]. Il tessuto neoplastico dierisce pi u o meno profondamente da quel-
lo di origine, il suo accrescimento si pu o denire autonomo in quanto non stimolato
dall’esterno ed  e inesorabile ed illimitato, se non viene completamente asportato o
distrutto. Inoltre il tessuto tumorale presenta un carattere inltrativo, per la ten-
denza delle cellule neoplastiche ad insinuarsi nel tessuto sano, superando tutte le
barriere di difesa; questo spiega la frequenza di recidive dopo interventi chirurgici
che comprendono anche larghe parti di tessuto apparentemente sano. Ogni tumore
ha una storia a se stante, per questo il trattamento deve essere pianicato in base al
tipo di neoplasia, alla sua localizzazione e al grado di diusione. Tutti questi fattori
consentono di formulare la prognosi, cio e la previsione sul decorso della malattia.
Le terapie usate sono principalmente la chirurgia, la chemioterapia, la terapia endo-
crina e la radioterapia. Rispetto agli altri trattamenti l’eetto della radioterapia non
 e di tipo caustico, distruttivo ed indiscriminato, ma si basa su un’azione selettiva,
lenta e graduale che, poco per volta, determina danni irreversibili alle popolazioni di
cellule patogene allo scopo di inattivarle, lasciando ai tessuti normali la possibilit a di
riparare pi u o meno completamente gli eetti della radiazione. L’obiettivo biologico
denitivo, sul quale si basa l’impiego delle radiazioni ionizzanti nella terapia dei tu-
mori,  e il tentativo di distruggere popolazione cellulare neoplastica, principalmente
tramite l’inibizione della sua capacit a riproduttiva. Poich e tale eetto si esplica ine-
vitabilmente anche sulle popolazioni cellulari normali,  e evidente che il compito  e
sempre stato quello di ricercare in quali condizioni sperimentali e cliniche si possa re-
alizzare la distruzione del tumore, inducendo solamente danni reversibili alle cellule
e ai tessuti sani. L’uso delle radiazioni ionizzanti a ni terapeutici in ambito on-
cologico ebbe inizio in tempi indubbiamente prematuri, sia dal punto di vista delle
conoscenze siche e dei modelli teorici e matematici necessari ad una descrizione
delle stesse, sia dal punto di vista delle conoscenze di base nell’ambito della medici-
na e della biologia. Il primo trattamento radioterapico, eseguito da Emil Grubb e su
un carcinoma della mammella in stadio avanzato, avvenne a meno di un anno (29
gennaio 1896) dalla scoperta dei raggi X (Novembre 1895) [6] e della radioattivit a
naturale, e molto prima dell’individuazione della struttura del DNA, fondamentale
nella modellistica biologica del danno radioindotto e delle sue modalit a di riparo
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1.2 { La radioterapia: dalle origini ad oggi
(Watson e Crick 1953). Nella storia della radioterapia i primi 25 anni non furono
cos  promettenti per lo sviluppo della disciplina, tuttavia importanti progressi si
osservarono negli anni successivi. La met a del secolo scorso fu segnata da graduali,
ma signicativi, cambiamenti grazie a cui oggi la radioterapia  e uno dei principali
approcci terapeutici per il trattamento di pazienti aetti da malattie neoplastiche
maligne e, occasionalmente, benigne [7]. Gli anni ‘60{‘70 furono caratterizzati dal
consolidamento e dalla continua evoluzione delle tecniche precedentemente svilup-
pate con l’obiettivo di conformare, per quanto possibile, la distribuzione di dose alla
regione d’interesse. Dopo gli anni ‘70 l’esplosiva evoluzione dei calcolatori elettroni-
ci permise alla radioterapia di compiere enormi passi in avanti; la grande avanza-
ta della terapia mediante radiazioni, infatti, non  e da attribuirsi esclusivamente alle
apparecchiature, quali gli acceleratori lineari, la cui tecnologia delle parti costituenti
l’hardware  e sostanzialmente identica a quella di 40 anni fa. I calcolatori, inizial-
mente utilizzati solo come macchine per realizzare pi u velocemente e senza errori i
calcoli svolti abitualmente a mano, furono poi riconosciuti come essenziali nei proces-
si di ottimizzazione della dose. La realizzazione di acceleratori in grado di produrre
fotoni con energie dell’ordine del MV fu un importante progresso che migliorava
la qualit a e la forza di penetrazione dei fasci. Ad essi si aggiunse la nascita delle
tecniche di Imaging, negli anni tra il 1972-1975, con le quali la radioterapia a fasci
esterni cre o un connubio indissolubile. Proprio in quegli anni si svilupparono la TC
(ComputedTomography) ad opera di Hounseld e Cormack (premi nobel nel 1979),
la MRI (Magnetic Resonance Imaging) grazie a Lauterbur, e la PET (Positron
EmissionTomography) sulla base degli studi di Phelps. Tali strumenti diagnostici
consentirono, e consentono tutt’oggi, una maggiore accuratezza nell’identicazione
e localizzazione sia dei tessuti patologici sia degli organi radiosensibili (o Organi a
Rischio, OAR), anche grazie alla possibilit a di ricostruire e visualizzare le immagini
in tre dimensioni. Inizialmente i fasci di trattamento furono conformati ai volumi
bersaglio attraverso blocchi di schermatura. Il successivo sviluppo di immagini 3D
port o ad avere volumi bersaglio complessi, che rese possibile la ricerca di nuove tec-
niche di conformazione e calcolo della dose, ancora oggi utilizzate. L’evoluzione della
radioterapia ha sempre avuto come nalit a, l’ottimizzazione, ossia la concentrazione
della dose assorbita nel volume bersaglio, risparmiando il pi u possibile i tessuti sani
circostanti. Nell’ultimo decennio del secolo scorso si svilupp o la radioterapia tridi-
mensionale, attraverso la quale fu possibile ottenere un’alta conformazione della dose
al tumore, diminuendo cos  il volume di tessuto sano ricevente un’alta dose di radia-
zione [8]. Il passo successivo alla radioterapia tridimensionale  e stato compiuto con
la realizzazione del MLC (Multi Leaf Collimator, collimatore multilamellare) che
ha permesso lo sviluppo delle moderne tecniche di radioterapia 3D conformazionale
(3D-CRT) e dell’Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT), radioterapia ad
intensit a modulata. L’IMRT  e una forma avanzata di radioterapia conformazionale
a fascio esterno, che permette di conformare la distribuzione della dose terapeutica
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1 { Applicazione delle radiazioni ionizzanti in medicina
alla geometria, anche molto complessa, del volume tumorale, modulando il fascio ra-
diante. Uno dei maggiori vantaggi rispetto alla 3D-CRT convenzionale  e la capacit a
di generare distribuzioni di dose con ripidi gradienti spaziali di dose e conformate
strettamente attorno al target, anche in presenza di geometrie concave. La modu-
lazione della intensit a del fascio permette di aumentare la dose rilasciata al tumore
e di salvaguardare in modo ottimale i tessuti sani adiacenti, riducendo quindi la pro-
babilit a di complicanze [9]. Dunque le tecniche d’irradiazione a fasci modulati hanno
avuto un grande sviluppo poich e permettono di cambiare non solamente la forma,
ma anche l’intensit a del fascio radiante [10]. Inoltre, sono perfezionati i sistemi di
calcolo della distribuzione di dose che passano da un metodo \diretto", con tentativi
di ottimizzazione da parte dell’operatore, ad un metodo \inverso" nel quale l’utente
ssa semplicemente la dose al bersaglio e i limiti di dose agli organi critici e il siste-
ma per la pianicazione del trattamento (TPS, Treatment Planning System) d a
come risultato la sequenza di emissione di radiazioni per conseguire questi obiettivi.
La possibilit a di conformare il rilascio della dose terapeutica a geometrie, anche
molto complesse, consente di salvaguardare in modo ottimale i tessuti sani adiacenti
alla massa tumorale, riducendo la possibilit a di complicanze e aumentando la proba-
bilit a di riuscita del trattamento. Attualmente la radioterapia con i raggi X di al-
ta energia, grazie all’ausilio delle pi u recenti tecnologie informatiche, pu o eseguire
trattamenti:
 conformazionali (3D-CRT): distribuzione della dose conforme al volume tridi-
mensionale da irradiare;
 ad intensit a modulata (IMRT) : consente la conformazione della dose al volume
tumorale attraverso la modulazione in uenza del fascio di radiazione erogato;
 con tecnica stereotassica: irradiazione di un piccolo volume attraverso archi
multipli;
 intraoperatoria: irradiazione del letto operatorio in sede chirurgica dopo l’e-
sportazione del tumore.
Recentemente alle tecniche tradizionali si stanno aancando nuove tecniche di
trattamento rotazionale ad intensit a modulata (Tomoterapia) [11]. Il fondamentale
ruolo della radioterapia in campo oncologico ha permesso un progressivo sviluppo
dei sistemi adottati dovuto anche alla necessit a di incrementarne l’ecacia; oltre al-
l’utilizzo di radiazioni esterne, quali i raggiX di elevata energia,  e di grande interes-
se ed attualit a, sia in ambito nazionale, sia internazionale, l’impiego di fasci esterni
di protoni e ioni leggeri; il perch e della loro applicazione risiede principalmente nella
loro modalit a d’interazione con la materia che comporta il massimo rilascio di ener-
gia alla ne del loro percorso (secondo un andamento noto come \picco di Bragg").
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1.3 { Acceleratore lineare
Il fatto che l’energia rilasciata dai protoni e dagli ioni sia generalmente massima
a ne range, oltre ad avere un vantaggio geometrico, ha anche un vantaggio ra-
diobiologico. Bisogna, infatti, sottolineare che ad una maggiore energia trasferita
per unit a di lunghezza (LET, Linear Energy Transfer), corrisponde una mag-
giore ecacia biologica relativa (RBE, Relative Biological Effectiveness) ed una
riduzione della radioresistenza delle cellule ipossiche (OER, Oxigen Enhancement
Ratio), tipicamente nella regione interna dei tumori ad alta densit a cellulare.
1.3 Acceleratore lineare
Attualmente, gli acceleratori lineari rappresentano lo strumento pi u importante
nella generazione di fasci di radiazioni ionizzanti. Un acceleratore  e un dispositi-
vo che utilizza onde elettromagnetiche ad alta frequenza per accelerare particelle
cariche; nella pratica clinica le particelle in questione sono elettroni che vengono
accelerati no ad energie al pi u di 30 MeV , l’acceleratore utilizzato  e di tipo lin-
eare (LINAC). Gli elettroni ad alta energia possono essere utilizzati direttamente in
fasci focalizzati per trattare tumori superciali, oppure, pi u diusamente, vengono
fatti incidere su un target per ottenere fasci di fotoni per eetto Bremsstrahlung
(perdita di energia per frenamento) attraverso i quali  e possibile trattare i tumori
situati in profondit a.
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Gli acceleratori lineari utilizzati in radioterapia si dieren-
ziano, nella struttura della sezione acceleratrice, a seconda che si utilizzino onde
elettromagnetiche stazionarie o viaggianti per l’accelerazione degli elettroni. Se si
utilizzano onde viaggianti,  e necessario impedire la riessione delle stesse alla ne
della sezione acceleratrice; se si utilizzano, invece, onde stazionarie,  e necessaria la
massima riessione ad entrambe le estremit a. La qualit a del fascio prodotto dipende
sensibilmente dalla capacit a dei sistemi in uso di soddisfare tali requisiti.
1.3.1 Componenti dell’ acceleratore lineare
Nel processo che porta alla produzione del fascio di fotoni, un alimentatore for-
nisce corrente continua ad un modulatore che ha lo scopo di determinare in forma
e frequenza impulsi ad alta tensione dell’ordine del microsecondo; questi impulsi
vengono inviati in fase a due elementi costitutivi: al magnetron (o klystron) e al
cannone di elettroni; il primo  e il generatore delle microfrequenze con cui vengono
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Per eetto Bremsstrahlung si intende quel fenomeno che avviene quando una particella cari-
ca, interagendo con il campo elettrico generato dai protoni del nucleo, viene deessa subendo
un’accelerazione, cui corrisponde l’emissione di radiazione elettromagnetica. Questo processo  e
da considerarsi rilevante solo per particelle leggere, poich e la potenza irradiata  e inversamente
proporzionale al quadrato della massa
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1 { Applicazione delle radiazioni ionizzanti in medicina
Figura 1.5: Diagramma a blocchi della struttura accelerante di un acceleratore lineare.
accelerati gli elettroni prodotti dal secondo per eetto termoionico. L’accelerazione
avviene in tubi muniti di sistemi magnetici di focalizzazione; in essi il campo elet-
trico accelerante viene modulato sulla base delle microonde prodotte dal magnetron
(o dal klystron) in fase con il cannone elettronico. Un elettrodo iniettore immette
gli elettroni nel tubo acceleratore con un’energia iniziale tipicamente di circa 50
KeV . In tale sezione, costituita da un cilindro in rame suddiviso internamente in
cavit a risonanti accoppiate tra loro (guida d’onda),  e mantenuto un alto vuoto per
evitare le interazioni degli elettroni con le particelle costituenti l’aria. Qui, gli elet-
troni interagiscono con il campo elettromagnetico che li accelera, impartendo loro
energia ad ogni passaggio tra una cavit a risonante e la successiva. Il fascio di elet-
troni accelerato fuoriesce dalla cavit a acceleratrice, attraverso una nestra, sotto
forma di pennello sottile di circa 3 mm di diametro; a questo punto il sistema di
trasporto magnetico del fascio guida gli elettroni nella direzione di uscita verso un
target in tungsteno (o Wolframio, Z=74), dove i fotoni vengono prodotti per eetto
Bremsstrahlung con elevata ecienza (essendo quest’ultima approssimativamente
proporzionale a Z). Il fascio di fotoni cos  costituito viene generalmente ltrato per
ottenere, in corrispondenza di sezioni ortogonali al suo asse, una uenza omogenea
(flattening filter) e dunque il prolo del fascio risulta appiattito; in assenza del
flattening filter, infatti, la uenza presenterebbe un andamento a campana, con
massimo in corrispondenza dell’asse del fascio. Il fascio fotonico  e, inne, oppor-
tunamente collimato. Il sistema di produzione appena descritto  e implementato in
strutture dedicate all’uso medicale e solitamente composta da una parte ssa ed una
mobile. La struttura ssa, o di sostegno, supporta la piattaforma rotante ( gantry)
su cui  e montata la testata dell’acceleratore. In essa sono installati la sorgente di
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1.3 { Acceleratore lineare
microonde, la pompa per il vuoto e i circuiti elettrici ed idraulici dell’impianto di
rareddamento. La struttura mobile comprende gli elementi necessari per la pro-
duzione e l’accelerazione del fascio: il cannone elettronico, la sezione acceleratrice, i
magneti di focalizzazione e di deessione del fascio elettronico ed il sistema di colli-
mazione. Il punto d’intersezione tra l’asse di rotazione della struttura mobile e l’asse
del fascio  e detto isocentro (Fig. 1.6). Nella testata  e inoltre presente un sistema di
monitoraggio costituito da camere a ionizzazione (controllo in tempo reale del ra-
teo di dose e della dose integrata), sistema ottico (dotato di una sorgente di luce e
specchio che proietta il fascio luminoso su un’area che coincide con quella del piano
di trattamento) e il range lter (telemetro che proietta sul paziente una scala gradua-
ta che d a la SSD); la loro lettura  e espressa in unit a arbitrarie dette Unit a Monitor
(UM), generalmente impostate in modo da fare corrispondere, in condizioni geome-
triche e sperimentali di riferimento, 100 UM ad 1 Gy.
Figura 1.6: Denizione dell’isocentro [12].
1.3.2 Caratteristiche di un fascio di fotoni ad alta energia
I raggi X vengono prodotti dal frenamento di elettroni inviati su un bersaglio
realizzato con materiali ad elevato numero atomico, di spessore tale da arrestare la
maggior parte degli elettroni incidenti e convertire la loro energia in uno spettro
continuo di fotoni. La distribuzione angolare dei raggi X, prodotti da elettroni di
varie energie incidenti sul bersaglio,  e tanto pi u orientata in avanti, rispetto alla
direzione di incidenza del fascio, quanto pi u l’energia  e elevata. Nella pratica clinica
il fascio di fotoni prodotto deve essere modicato per poter essere utilizzato: in
primo luogo, devono essere rimossi i fotoni di bassa energia, che rilasciano dose
superciale indesiderata, e, in secondo luogo, si deve produrre una distribuzione
omogenea della uenza di fotoni su tutto il campo di trattamento. A tal ne si
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