Sintesi e caratterizzazione di copolimeri a blocchi PCL-PEO a diversa architettura come nanovettori per il rilascio mirato di farmaci

Stato dell‟arte 
 
 2 
 
 1.    STATO DELL’ARTE 
 
1.1 Biomateriali e loro applicazioni 
Il continuo sviluppo di nuovi biomateriali e la modificazione 
chimica e fisica di biomateriali già studiati ed utilizzati hanno 
portato all‟ottenimento di risultati di notevole interesse in molte 
discipline mediche, spaziando dall‟ottica (lenti a contatto e 
cristallini) all‟odontoiatria (protesi dentali) ed all‟ortopedia (sostituti 
ossei, viti, placche), dalla farmacologia (formulazioni per il rilascio 
controllato di farmaci) alla ricostruzione guidata di tessuti 
danneggiati.
1,2) 
Con il termine “biomateriali” si fa riferimento ad una classe di 
materiali ad uso biomedico impiegati come sostituti biologici atti a 
ripristinare le funzioni di tessuti ed organi danneggiati o malati, o più 
in generale di materiali che possono interfacciarsi con un sistema 
biologico, quali metalli, materiali ceramici, polimeri.
3)
 Questi ultimi 
in particolare hanno avuto un notevole sviluppo negli ultimi 30 anni. 
I biomateriali di natura polimerica largamente utilizzati possono 
essere di origine naturale (polisaccaridi e proteine) o di tipo sintetico 
(poliesteri, poliuretani, polianidridi). I principali requisiti richiesti 
per il loro utilizzo in campo farmaceutico e per la ricostruzione di 
tessuti danneggiati sono: la biocompatibilità, la biofunzionalità e, se 
richiesta, la biodegradabilità con formazione di prodotti di 
degradazione atossici e con velocità di degradazione controllata e 
adeguata alla funzione che il biomateriale deve svolgere.
4)
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 3 
Per biocompatibilità si intende una sostanziale inerzia del 
biomateriale nei confronti dell‟ambiente fisiologico per cui 
l‟organismo, non “accorgendosi“ della sua presenza, non provvede 
ad eliminarlo attraverso processi infiammatori o ad  assorbirlo, con 
produzione di sostanze tossiche o cancerogene. 
La biofunzionalità è assicurata da un insieme di proprietà 
chimico-fisiche, morfologiche e meccaniche idonee allo svolgimento 
della funzione richiesta. 
La biodegradabilità, invece, è un requisito particolarmente 
importante per biomateriali costituiti da polimeri sintetici ed implica 
processi che comportano una graduale scissione del materiale con 
formazione di frammenti a più basso peso molecolare. 
La velocità di degradazione del biomateriale deve essere 
modulabile in modo che esso possegga una “vita controllata”, 
degradandosi durante o al termine dell‟espletamento della funzione 
svolta nel corpo umano.
5),6) 
Per la maggior parte dei polimeri biodegradabili d‟interesse 
biomedico o farmaceutico, come polianidridi, poliesteri, poliammidi 
e poliuretani, la degradazione avviene mediante una reazione di 
idrolisi, chimica o enzimatica, la cui velocità dipende dalla natura 
dei legami idroliticamente instabili, dalla cristallinità e dal rapporto 
idrofobicità/idrofilicità del polimero. I gruppi funzionali 
maggiormente suscettibili da questo punto di vista sono le anidridi, 
gli esteri, i carbonati, gli uretani, le uree, le ammidi.
7-9)
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 4 
1.2 Applicazioni in campo farmaceutico 
Una delle principali linee di ricerca nel settore tecnologico 
farmaceutico focalizza l'attenzione sullo sviluppo di formulazioni 
idonee a liberare quantità desiderate di farmaco nell'organismo in un 
sito specifico e con velocità controllata.
10)
 In commercio esistono 
numerose forme farmaceutiche dalle quali il rilascio può essere 
ritardato, o mediante le quali la velocità e la durata della liberazione 
del principio attivo possono essere programmate. Tali formulazioni, 
definite sistemi terapeutici o sistemi a rilascio controllato, 
consentono il controllo del livello ematico del farmaco diminuendo 
il numero di somministrazioni giornaliere, in modo da evitare 
fenomeni di sotto/sovra-dosaggio e di minimizzare gli effetti 
collaterali indesiderati. Con un'unica somministrazione è possibile 
mantenere le concentrazioni plasmatiche all'interno della zona di 
efficacia terapeutica per un periodo prolungato di tempo.
11)
 Tutto 
questo garantisce il rispetto del regime terapeutico da parte del 
paziente in quanto la diminuzione del numero di somministrazioni 
riduce il rischio di dimenticanze o auto aggiustamenti 
nell'assunzione del farmaco. In questo ambito i poliesteri alifatici 
sono stati ampiamente studiati ed utilizzati per le loro eccellenti 
caratteristiche di biocompatibilità.
 
In particolare, il poli( -
caprolattone), PCL, la poli(L-lattide), PLLA, e poli(DL-lattide), 
PDLLA, l‟ acido poli(glicolico), PLGA, il poli(ossietilene), PEO, ed 
i loro copolimeri trovano largo impiego nel rilascio ritardato e 
sostenuto di farmaci agendo come trasportatori o come matrici per 
l‟incapsulamento del principio attivo.
12)
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1.3 Copolimeri anfifilici a blocchi  
In molti casi polimeri biocompatibili e potenzialmente 
biodegradabili necessitano di alcune modifiche per poter essere 
utilizzati come biomateriali per i quali si richiedono proprietà 
specifiche come, ad esempio, una biodegradabilità controllata. 
Opportune modifiche in tal senso, come un incremento di idrofilicità 
o una diminuzione di cristallinità, possono realizzarsi mediante 
processi di copolimerizzazione. I copolimeri sono definiti come 
polimeri ottenuti per polimerizzazione di due o più monomeri di 
natura diversa. Essi sono classificati in quattro tipi:  
 
 
Random 
 
Alternati 
 
A blocchi 
 
A innesto (“graft”)
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 6 
In particolare, i copolimeri a blocchi sembrano essere i più 
promettenti per applicazioni in campo farmaceutico dal momento 
che è possibile non solo variare la loro composizione, ma anche 
mantenere inalterate proprietà specifiche dei corrispondenti 
omopolimeri ed ottenere diverse organizzazioni strutturali dei 
blocchi (architetture). 
Una particolare famiglia di copolimeri sintetici che si presta 
particolarmente bene ad applicazioni nel settore del rilascio 
controllato di farmaci è quella dei copolimeri a blocchi anfifilici
13,14)
. 
Questi sistemi sono costituiti da blocchi idrofilici ed idrofobici (es. 
PEO e PCL)  che tendono spontaneamente ad autoaggregarsi in fasi 
separate, sia in massa che in soluzione, dando luogo a diverse 
morfologie. In particolare, la diversa affinità dei due tipi di segmenti, 
idrofobico e idrofilico, nei confronti di determinati solventi, e 
soprattutto dell‟acqua, è responsabile della naturale tendenza di 
questi sistemi ad autoaggregarsi in ambiente acquoso dando vita a 
strutture ordinate di tipo “core-shell” di dimensioni nanoscopiche e, 
prevalentemente, di forma sferica.
 15)
 Infatti, utilizzando segmenti 
idrofilici e idrofobici di diversa natura e modulando le dimensioni e 
le architetture dei diversi blocchi si possono ottenere sistemi 
anfifilici a diverso rapporto idrofilicità/idrofobicità e variare 
opportunamente le proprietà chimico-fisiche e la cinetica di 
degradazione. Il core è formato unicamente dal segmento di tipo 
idrofobico ed è quello nel quale si possono caricare farmaci lipofili; 
il guscio, a sua volta, è tutto di natura idrofilica ed ha il doppio 
compito di proteggere il core e assicurare alla nanoparticella 
solubilità in ambiente acquoso e, dunque, il trasporto del farmaco.
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 7 
Uno dei maggiori vantaggi nella formazione e nell‟ utilizzo di 
nanoparticelle e micelle è la possibilità di somministrarle anche in 
vasi sanguigni di ridotte dimensioni potendo in tal modo formulare 
dei farmaci direttamente iniettabili. Inoltre il tempo di residenza di 
un copolimero in forma micellare è dell‟ordine delle ore essendo tali 
micelle particolarmente stabili.
16) 
La scelta della natura dei blocchi idrofobici da utilizzare in 
sistemi nanoscopici per applicazioni farmaceutiche è molto ampia. 
Negli ultimi anni particolare interesse è sorto attorno al PCL, un 
polimero biocompatibile e biodegradabile altamente idrofobico e 
caratterizzato da un‟ elevata permeabilità a sostanze bioattive, specie 
lipofile, a causa della bassa temperatura di transizione vetrosa, T
g
= 
60°C, per cui a temperatura ambiente la componente amorfa si 
trova nello stato gommoso. Il PCL generalmente viene preparato per 
apertura del ciclo dell‟ -caprolattone mediante un alcool mono-, di-, 
multi-funzionale e presenta la seguente unità ripetitiva: 
                          
*
O
O
*
n
 
    
 
Nei copolimeri a blocchi anfifilici si utilizza di preferenza come 
segmento idrofilico il polietilenglicole che è solubile in acqua, 
biocompatibile, e viene eliminato completamente dall‟organismo 
senza processi degrativi. Il poli-etileneglicole (PEG-OH) presenta la 
seguente struttura:
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 8 
-CH
2
-CH
2
-O-
n
 
 
 
Il PEG di peso molecolare 1000 Da viene generalmente indicato 
come PEO, poli(ossietilene). Nei copolimeri a blocchi costituiti da 
PEO e PCL, variando la composizione e la lunghezza dei blocchi, è 
possibile modulare l‟idrofilicità del polimero e quindi la sua 
tendenza ad autoaggregarsi.
17,18)
 Nella letteratura più recente sono 
riportati diversi studi centrati sulla formulazione di sistemi 
nanoscopici basati su copolimeri a blocchi PCL-PEO e sul rilascio 
controllato di farmaci mediante tali sistemi. 
 
1.4 Targeting 
Negli ultimi decenni ci si è resi conto che è possibile 
perfezionare ulteriormente queste matrici di rilascio controllato 
funzionalizzandole con particolari molecole in grado di essere 
riconosciute selettivamente da alcuni tessuti. In questo modo 
aumenta l‟efficacia terapeutica del farmaco e la quantità di farmaco 
da iniettare può anche essere ridotta, a tutto vantaggio della salute 
del paziente. La risorsa fondamentale di questa pratica risiede nel 
poter agire selettivamente ad esempio solo sulle cellule malate 
piuttosto che colpire indiscriminatamente tutte le cellule o i tessuti 
circostanti. Ciò è stato reso possibile in primo luogo grazie 
all‟analisi e alla comprensione dei meccanismi fisiologici e 
biochimici che sono alla base dello sviluppo e della proliferazione di 
cellule malate o cancerose.