Sindrome di Brugada: caratterizzazione mediante voltage-clamp delle mutazioni dei canali del sodio

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Capitolo 2 
Sindrome di Brugada 
2.1 Introduzione alla patologia e sistemi per la diagnosi 
La Sindrome di Brugada (BrS) è una rara malattia congenita autosomica dominante che 
predispone alla fibrillazione ventricolare (VF) ed alla morte cardiaca improvvisa (SCD), 
senza riscontrare anomalie strutturali cardiache importanti. La BrS Colpisce principalmente i 
pazienti di mezza età, con una probabilità di diagnosi 8 volte superiore negli uomini rispetto 
che nelle donne. La diagnosi si basa sull'analisi del tracciato elettrocardiografico: nei pazienti 
affetti da Brs si osserva un sovraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali di 
destra. 
Tra la popolazione, la possibilità di poter contrarre la malattia sembra essere molto bassa, 
interessando 5 casi su 10.000 persone e il suo reale impatto sulla morte cardiaca improvvisa 
è incerto. 
La diagnosi di sindrome di Brugada può essere ostacolata per l'incompleta manifestazione 
nell’ECG dinamico come mostrato in figura (Figura 7). Inizialmente, sono stati descritti i 
pattern di ripolarizzazione: 
• Pattern di ECG di tipo I. 
• Pattern di ECG di tipo II. 
• Pattern di ECG di tipo III. 
 
Figura 7: pattern di BrS  
Nel pattern di tipo I si osserva un'elevazione del segmento ST concavo più alto almeno di 2 
mm seguito da un'onda T negativa, con poca o nessuna separazione isoelettrica. Questa 
caratteristica risulta essere presente in tutte e tre le derivazioni precordiali di destra (V1, V2, 
V3). Anche nel pattern di tipo II è possibile osservare il sovraslivellamento del segmento ST, 
questa volta però seguita da un'onda T positiva o bifasica che compone una configurazione a 
sella. Ad oggi solo il pattern di tipo I è segno inequivocabile di sindrome di Brugada con 
elevazione del punto J superiore ai 2 mm. Pattern di tipo II e di tipo II non sono considerati 
diagnostici. Il pattern di tipo I può essere osservato in modo spontaneo o può essere indotto
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mediante test farmacologici per via endovenosa (nei pazienti che risultano “asintomatici” 
nell’analisi elettrocardiografica).  Un recente rapporto della conferenza di consenso [5] ha 
presentato il “Punteggio di Shanghai” secondo cui i pazienti possono ricevere punti per: 
i. ECG. 
ii. Risultati clinici. 
iii. Storia familiare. 
iv. Risultati genetici. 
I pazienti poi vengono ulteriormente suddivisi in non diagnosticati, possibili, probabili o 
affetti da BrS. Da sempre si pensava che la BrS fosse una malattia mendeliana, con un’eredità 
autosomica dominante con penetranza incompleta ma ciò è stato superato. Un recente studio 
ha esaminato la co-segregazione della mutazione SCN5A in una vasta famiglia genotipica, 
dimostrando che in alcuni membri della famiglia la mutazione non è stata riscontrata. Ciò 
suggerisce che sono presenti altre mutazioni in altri geni che sono responsabili di causare BrS. 
Inoltre, alcune varianti patogene non si manifestano con un fenotipo non normale e per questo 
motivo risulta estremamente importante informare i pazienti di risultati non attendibili, che 
potrebbero essere clinicamente non significativi. 
Essa viene definitivamente diagnosticata quando il paziente presenta almeno uno dei seguenti 
criteri: 
• Anamnesi familiare: morte cardiaca improvvisa di un membro della famiglia con età 
inferiore ai 45 anni. 
• Sintomi correlati all’aritmia: sincope, convulsioni o agonie respiratorie notturne. 
• Aritmie ventricolari: TVP (Tachicardia Ventricolare Parossistica) o FV (Fibrillazione 
Ventricolare) [5, 6, 7]. 
2.2 Etiopatogenesi 
La mutazione più comune è la mutazione con perdita di funzione in SCN5A, il gene 
responsabile della subunità α del canale del sodio. Dal 2001 sono state riscontrate più di 80 
mutazioni del gene SCN5A che sono state successivamente associate alla BrS [20]. Queste 
mutazioni portano ad una ridotta espressione o funzione dei canali del ����
+
, causando 
anomalie durante i processi di conduzione o ripolarizzazione, producendo il caratteristico 
ECG del blocco di branca destra e il sovraslivellamento del tratto ST. Il pattern di tipo II è 
stato anche associato a mutazioni in SCN5A, glicerol-3fosfato deidrogenasi, che è il dominio 
responsabile di un sito omologo di SCN5A e CACNA1C, gene responsabile della subunità a 
dei canali cardiaci del calcio di tipo L.  
Per comprendere le basi elettrofisiologiche della sindrome, bisogna analizzare la corrente del 
sodio durante lo sviluppo del potenziale d’azione cardiaco. I canali voltaggio-dipendenti del 
sodio sono costituiti da una subunità associata ad altre proteine, come le subunità beta 
(SCN1B, SCN2B, SCN3B). Il gene SCN5A codifica la subunità alfa del canale del sodio del
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cuore. Sono state rilevate mutazioni con perdita di funzione in SCN5A in associazione alla 
BrS, che porta ad un progressivo difetto della conduzione cardiaca e a disturbi di 
sovrapposizioni di conduzione. Ciò comporta una ridotta disponibilità di corrente di sodio 
durante la fase 0 della depolarizzazione (fase di salita), associata ad una impossibilità di 
esprimere le proteine funzionali ed a un ridotto scambio ionico attraverso la membrana 
cellulare. È stato osservato anche il coinvolgimento della mutazione del gene SCN10A nello 
sviluppo della BrS.  
Vi sono tre teorie principali circa i meccanismi elettrofisiologici alla base della Brs: 
• Teoria della depolarizzazione (Figura 8). 
La velocità di conduzione del potenziale d’azione cardiaco coinvolge i canali del sodio che 
depolarizzano la membrana cellulare con una conseguente conduzione attraverso le gap-
junction nei cardiomiociti. Una qualsiasi forma di interruzione di propagazione di tale 
potenziale può causare un difetto di conduzione e quindi un’aritmia. Circa un quarto dei casi 
di BrS è stato attribuito ad una mutazione con perdita di funzione del gene SCN5A, portando 
ad una diminuzione significativa di corrente all’interno della fase 0 (di depolarizzazione). Il 
conseguente rallentamento della fase di salita durante la fase 0 ha dimostrato poter svolgere 
un ruolo importante durante le aritmie ventricolari di BrS.  
 
Figura 8: teoria della depolarizzazione  
• Teoria della ripolarizzazione (Figura 9). 
La teoria della ripolarizzazione afferma che l’accorciamento della durata del potenziale 
d’azione attraverso la parete de miocardio sia uno dei principali responsabili del fenotipo della 
BrS. Le mutazioni di SCN5A possono avere effetti opposti sulla lenta e rapida inattivazione 
dei canali del ����
+
 con effetti sulla ripolarizzazione. Le interruzioni nell’inattivazione rapida 
portano ad una corrente di sodio elevata, che prolunga la ripolarizzazione a basse frequenze 
cardiache. Il ritardo del recupero del canale del sodio riduce la corrente di ����
+
 e accorcia il
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potenziale differenziale. Questo comportamento bifasico, quindi di un prolungamento del 
recupero seguito da un accorciamento dell’APD (Action Potential Duration), è stato 
riscontrato in uno studio di mappatura in pazienti affetti da BrS. Esperimenti condotti su cani 
hanno fornito importanti informazioni in merito al meccanismo dell’eterogeneità nella 
ripolarizzazione e sul rientro delle correnti ridotte. Confrontando i valori di APD ottenuti 
dall’epicardio (in particolare l’epicardio RVOT (Right Ventricular Outflow Tract)) con i 
valori ottenuti dall’endocardio, si è osservato un accorciamento maggiore dell’APD 
nell’epicardio a causa di una corrente transitoria verso l’esterno ( �� ���� ) relativamente maggiore. 
Ciò si traduce con una perdita della morfologia dell’epicardio, vista in precedenza.  
 
Figura 9: teoria della ripolarizzazione  
• Missmatch carico-corrente. 
Nel 2010 è stato introdotto il fenomeno del missmatch carico-corrente nel subepicardio, con 
la possibilità di essere alla base per lo sviluppo di aritmie ventricolari in pazienti con segni di 
BrS. Ciò è stato dimostrato mediante simulazioni di discontinuità del ventricolo destro al 
computer. La riduzione della corrente di sodio può essere causata da una perdita di funzione 
del canale, da un guasto nei pori che portano all’eccitazione subepicardica o dall’attivazione 
ritardata per il missmatch carico-corrente. Il lavoro computazionale ha anche mostrato che 
l’interruzione dell’equilibrio della corrente verso l’interno potrebbe influenzare l’eccitazione, 
e potrebbe quindi causare l’innalzamento del segmento ST. È stato confermato in un modello 
espiantato di cuore umano che esclusivamente la mancata eccitazione locale è correlata al 
sovraslivellamento del tratto ST e non ad un’attivazione ritardata o alla ripolarizzazione 
precoce. Pertanto, modificando l’ �� ���� o la �� ����
, si può compensare la corrente ridotta di sodio e 
l’entità dell’elevazione del tratto ST può diminuire [5, 6, 7].  
2.3 Aspetti genetici 
La sindrome di Brugada è caratterizzata da un’ereditarietà autosomica dominante (rischio di 
trasmissione del difetto genetico pari al 50%) con penetranza incompleta (non tutti i soggetti 
portatori del difetto genetico presentano la patologia a livello clinico). Il gene principale 
correlato alla patologia è SCN5A, localizzato sul cromosoma 3, responsabile di circa il 20% 
dei casi. Le mutazioni di questo gene provocano riduzione della corrente del sodio, che ha il 
ruolo di attivare elettricamente le cellule del cuore. Il secondo gene più frequentemente 
correlato alla patologia è CACNA1c, che controlla la corrente del calcio e la durata 
dell’attivazione elettrica; questo gene è responsabile di circa il 5% dei casi di patologia. Tutti