Ruolo radioterapia postoperatoria nel tumore dell'endometrio: esperienza unità operativa di Parma

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EPIDEMIOLOGIA 
Il tumore dell’endometrio è la quarta neoplasia per frequenza, dopo quella 
della mammella, del polmone e del colon.E’ la più comune neoplasia 
ginecologica invasiva nei paesi industrializzati e costituisce il 6% dei tumori 
nella donna, passando da un rapporto carcinoma della cervice/carcinoma 
endometriale di 10/1 a 1/1 negli ultimi anni. (1) 
Nel 2004 quasi 170.000 nuovi casi di carcinoma dell’endometrio sono stati 
riscontrati nel mondo. Comunque, il carcinoma dell’endometrio ha la 
caratteristica di avere una grande variazione della sua incidenza nelle varie 
nazioni del mondo (range da 1 a 25).Per esempio l’Africa e l’Asia hanno il 
più basso grado di incidenza rispetto all’Europa occidentale, Stati Uniti e 
Canada. (vedi fig.sottostante) 
 
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Se si considera solo l’Europa anche qui si nota una notevole eterogeneità tra le varie 
nazioni.(vedi fig.sottostante) 
 
In Italia si verificano circa 5.000 nuovi casi per anno, con una variazione in 
base all’età.La maggior parte delle pazienti hanno un’età compresa tra i 50 e 
i 85 anni con un’età media di circa 65 anni. Tuttavia il 5% delle donne 
affette dal cancro dell’endometrio ha meno di 40 anni. (vedi fig.sottostante) 
 
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Da notare che l’incidenza nelle donne nere raggiunge il picco massimo dieci 
anni più tardi rispetto alle donne bianche. (2) Nella Provincia di Parma 
l’incidenza media nell’ultimo ventennio si attesta su un 5,4%. (3)  
 
 
 
 
 
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EZIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO  
Sono stati identificati molti fattori di rischio che possono essere correlati sia 
al paziente, che al tumore. 
FATTORI CORRELATI ALLA PAZIENTE 
Di questi fattori al momento della diagnosi il più importante è considerata 
l’età. 
Altri fattori sono correlati dalla lunga esposizione dell’endometrio agli estrogeni, sia che 
siano endogeni sia che siano esogeni. (2,7) (vedi tabella sottostante) 
 
FATTORI ENDOGENI Rischio 
relativo % 
Sovrappeso 
7-18kg 
>18kg 
 
3,2 
10,0 
Menarca precoce (<11anni) 3,9 
Nulliparità (vs uniparità) 2,0 
Nulliparità (vs multiparità), 
Sterilità 
Storie di irregolarità mestruali 
Disfunzioni ovariche 
5,0 
Menopausa tardiva (>=53anni) 2,6 
Sindrome ovaio policistico 
Tumori ovarici funzionanti: 
(tumori a cellule tecali e tumori della cellula 
della granulosa) 
1,9 
FATTORI ESOGENI  
Contraccettivi orali combinati 0,2-0,6 
Estrogeni in menopausa 2,0-12,0 
Estrogeni +progestinici in menopausa 0,9-1,8 
Tamoxifene (vedi testo) 1,4-9,5 
Diabete e condizioni di iperinsulinemia 1,8-2,7 
Diete ricche di grassi 1,3 
Ipertensione 1,2-1,7
Uso e abuso di farmaci antipsicotici (per i 
loro 
Effetti collaterali: obesità, amenorrea, 
alterazione asse ipotalamo.ovarico) 
1,4 
Fumo 0,5
Tumori ereditari del colon-retto 10,0 
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L’uso dell’antiestrogeno tamoxifene, per il trattamento del cancro della 
mammella, è dose e durata dipendente. Il tamoxifene è un derivato sintetico 
non steroideo del trifeniletilene, simile al dietilstilbestrolo.Il tamoxifene può 
agire sull’utero determinando o un endometrio atrofico o iperplastico o 
ancora le formazioni di polipi cervicali o endometriali, dando luogo o a un 
tumore endometriale (con una frequenza di 2 casi ogni 1.000 donne 
maggiori di 50 anni) oppure a un sarcoma uterino (con una frequenza di 2 
casi per 10.000 donne).Il tumore endometriale associato a questo farmaco è 
trovato, di solito, ancora in uno stadio precoce (Stadio I), permettendo un 
trattamento adeguato almeno in una parte dei casi.In uno studio americano, 
condotto su 324 casi, si era costatato che la media dell’intervallo tra la 
diagnosi del tumore della mammella e la diagnosi del tumore all’endometrio 
era di circa 3,9anni (con un range tra i 6 mesi e i 13,5 anni).Questi 
ricercatori avevano stimato il rischio in 1,4 volte per un uso di più di un 
anno; 2,8 volte per 1-5anni; 5,9 volte per 5-10anni; 9,5 volte per più di 10 
anni, rimanendo elevato il rischio per più di 5anni dopo la cessazione della 
terapia.Avevano anche riscontrato un rapporto diretto con altri fattori di 
rischio, in particolare con precedenti assunzioni di terapie estrogeniche 
sostitutive e l’indice di massa corporea elevato. Dal punto di vista 
patogenetico i meccanismi molecolari alla base del tumore dell’endometrio 
nelle utilizzatrici del tamoxifene non sono ancora ben conosciuta, ma si è 
accertato che la patogenesi è sostanzialmente differente dalle forme non 
associate con l’uso del farmaco. (4,5) 
FATTORI CORRELATI AL TUMORE 
1. Recettori ormonali.Il carcinoma dell’endometrio è considerato un 
tumore ormono-sensibile ed ormono-dipendente.Il meccanismo 
patogenetico avrebbe alla base un aumento del numero dei recettori degli 
estrogeni nella cellula iperplastica malgrado un continuo apporto di 
estrogeni, cosi che anche una piccola quantità di estradiolo circolante 
possa esercitare un intenso effetto proliferativo sull’endometrio.Da parte 
sua l’estradiolo esplicherebbe oltre all’attività mitotica, anche una azione 
carcinogena e mutogena capace di indurre lesioni genetiche. 
 
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2. Oncogeni 
 ξ  Mutazioni a carico dell’oncogeno K-RAS  
 ξ  Aumentata espressione dell’oncogene HERb-2/neu 
 ξ  Mutazioni e amplificazioni a carico del’oncogeno C-MYC 
 ξ  Mutazioni o delezioni nel gene tumore soppressore PTEN/MMAC1 
 ξ  Alterazioni della proteina P53, P21, P16  
 ξ  Mutazioni delle proteine riparatrici del DNA Hmlh1, Hmsh2 e 
Hmsh6, frequenti nel cosiddetto carcinoma endometriale familiare, 
facente parte della sindrome di Linch 2, la quale fa parte di un 
sottogruppo di carcinomi colon-rettali non polipoidi ereditari nella 
quale il carcinoma del colon-retto, dell’endometrio, della mammella 
e delle ovaie sono ereditati in maniera autosomica dominante. 
3. Ploidia del DNA la sua valutazione può essere utile per indicare il 
valore prognostico in rapporto a sopravvivenza e ripresa di 
malattia.L’aneuploidia ed una elevata frazione di cellule in fase-S 
del ciclo cellulare(fase della sintesi del DNA), sono stati identificati 
come fattori prognostici sfavorevoli.Il tasso di mortalità a cinque 
anni variava dal 7%delle pz. con tumore diploide e frazione in fase S 
sotto il 5% al 63% delle pazienti con tumore aneuploide e frazione in 
fase S superiore al 10%.(2,7) 
4. stadio il quale si correla direttamente con la sopravvivenza a cinque 
anni: 
 ξ  stadio I=72,3% dove la prognosi è influenzata dal grado 
istologico e dall’invasione del miometrio 
 ξ  stadio II=56,4% importante risulta il tipo d’interessamento 
endocervicale e cervicale 
 ξ  stadio III=31,5% importante risulta la localizzazione e 
l’estensione della malattia(vagina, annessi, citologia 
peritoneale, interessamento linfonodale) 
 ξ  stadio IV=10,5% 
5. istotipo, considerato un fattore predittivo per la sopravvivenza.I 
tumori papillari in particolare quelli con una componente sierosa, il 
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carcinoma a cellule chiare, sono più aggressivi, di grado più elevato 
e con maggior frequenza di recidive intraddominali. 
6. grading, considerato un fattore predittivo molto sensibile per la 
sopravvivenza oltre essere direttamente correlata con la profondità 
dell’invasione miometriale e la comparsa di metastasi linfonodali.Il 
maggior incremento percentuale si osservò nei casi in cui i tumori 
erano di grado 3, con una probabilità maggiore di sviluppare una 
recidiva. 
7. invasione miometriale, considerato un fattore di rischio per la 
diffusione extrauterina, si correla anche al grado del tumore.Le pz. 
con lesioni invasive profonde hanno maggiori probabilità di 
presentare metastasi linfonodali, e la profondità dell’invasione ha, 
sulle metastasi linfonodali, un influenza maggiore di quella del grado 
del tumore.La profondità dell’invasione è correlata ancora con 
l’intervallo libero da malattia anche in assenza di altri fattori di 
rischio. 
8. l’estensione cervicale è associata a una minor sopravvivenza, con 
una maggior frequenza di recidiva.In più comporta un aumento di 
due volte delle metastasi ai linfonodi pelvici e di quattro volte delle 
metastasi ai linfonodi para-aortici rispetto alle pz. con lesioni 
limitate al fondo. 
9. volume tumorale minore è il volume, minore risulta la possibilità di 
metastasi linfonodali. 
10. l’invasione degli spazi linfovascolari è considerato un importante 
indice prognostico di minor sopravvivenza oltre che di recidiva, che 
si correla con altri indici prognostici quali il grado del tumore, la 
profondità di invasione miometriale, la diffusione peritoneale e le 
metastasi linfonodali.Si osserva più frequentemente in pz. con 
invasione miometriale profonda e tumori poco differenziati, con 
sottotipi adenosquamosi.La sua presenza comporta una maggior 
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incidenza di metastasi ai linfonodi pelvici ma ancora di più para-
aortici. 
11. la citologia peritoneale l’importanza prognostica è controversa, per 
cui la sua utilità può essere di identificare un sottotipo di pz. a 
rischio più elevato di recidive intraaddominali.Si correla con la 
differenziazione del tumore e con la profondità dell’invasione 
miometriale. 
12. metastasi annessiali la sua presenza comporta maggiori probabilità 
di presentare metastasi ai linfonodi pelvici e para-aortici. 
13. l’eventuale presenza di metastasi linfonodali è correlato direttamente 
al grado e alla profondità dell’invasione del miometrio.(vedi 
dopo)(8,9) 
 
FATTORI PROGNOSTICI NEL 1° E 2° STADIO 
Fattore Variabile sfavorevole 
Estensione anatomica della 
malattia 
Stadio II 
Profondità di invasione    
miometriale 
istotipo A cellule chiare 
Sieroso papillare 
Grado istologico 3 
Invasione linfovascolare Presente 
età Avanzata
ploidia Tumore aneuploide
Amplificazione oncogenica HER-2/neu