Ruolo dello stress ossidativo nell'atrofia muscolare

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INTRODUZIONE 
 
Il tessuto muscolare è costituito per la maggior parte da cellule altamente specializzate 
deputate alla contrazione. In base alle caratteristiche fisiologiche e morfologiche possiamo 
classificare tre tipi di tessuto muscolare: 
 
 Tessuto muscolare striato o scheletrico. È il tessuto muscolare deputato al mantenimento 
della postura, all’attività locomotoria, alla respirazione ed ai movimenti volontari. 
 Tessuto muscolare liscio. È presente a livello degli organi viscerali ed annesso ad alcuni vasi 
sanguigni per consentire le rispettive funzioni. È inoltre presente nel derma. 
 Tessuto muscolare striato cardiaco. Permette la contrazione involontaria del cuore. 
 
Le cellule muscolari sono allungate e possono essere striate o lisce, a seconda, 
rispettivamente, della presenza o assenza di disposizione ordinata e ripetuta delle proteine 
contrattili filamentose, i miofilamenti, presenti nel loro citoplasma. 
I tre tipi di cellule muscolari derivano dal mesoderma. Le cellule muscolari cardiache si 
originano dal mesoderma splancnopleurico, mentre la maggior parte delle cellule muscolari lisce 
deriva dal mesoderma splancnico e somatico. Le cellule muscolari striate, per lo più, derivano dal 
mesoderma somatico. 
Il muscolo scheletrico può subire un insulto esterno (lacerazioni, contusioni, strappi muscolari) 
oppure essere coinvolto in stati patologici (ischemia, disfunzione neurologica, malattie genetiche). 
Possono esserci diverse condizioni patologiche, fisiologiche ed indotte come, rispettivamente la 
Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), l’invecchiamento e l’assenza di gravità che, nonostante 
abbiano origine diversa, mostrano uno stesso fenotipo atrofico e sono caratterizzate da alti livelli 
di stress ossidativo, un insieme di reazioni che provoca danno muscolare.
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Fig. 1 – Sezione longitudinale di muscolo 
scheletrico. 
IL TESSUTO MUSCOLARE SCHELETRICO 
 
Il tessuto muscolare scheletrico costituisce il 40% del peso corporeo ed è il tessuto 
principale che forma i muscoli scheletrici, composti anche da tessuto connettivo, vasi e tessuto 
nervoso. Il tessuto muscolare scheletrico ha origine nei mioblasti, i precursori delle fibre muscolari, 
che allineandosi e fondendosi tra loro, danno origine ai miotubi. Le cellule neoformate sintetizzano 
nel loro citoplasma gli elementi contrattili che danno origine alle miofibrille. Le miofibrille sono 
costituite dai miofilamenti, proteine contrattili che si dispongono in maniera ordinata. Le cellule 
muscolari striate presentano un’alternanza di strie chiare e scure che manca nelle cellule lisce (Fig. 
1). 
Le fibre muscolari si dispongono parallelamente fra loro, mentre negli spazi intercellulari 
trovano posto i capillari. Ciascuna cellula muscolare è allungata, cilindrica, multinucleata e striata. 
Il diametro varia da 10 a 100 µm, sebbene in caso di ipertrofia queste dimensioni possano essere 
superate. La forza di una singola fibra dipende dal suo spessore, mentre la forza dell'intero 
muscolo deriva dal numero di fibre che lo compongono. A seconda del contenuto di mioglobina, 
del numero di mitocondri, della concentrazione dei vari enzimi e della velocità di contrazione, le 
fibre muscolari possono essere classificate in slow (rosse) e fast (bianche). I due tipi di fibre 
differiscono per il meccanismo che porta alla produzione di ATP; in particolare le fibre slow, 
presentano un metabolismo ossidativo, ossia producono ATP attraverso fosforilazione 
mitocondriale ossidativa, mentre le fibre fast, 
hanno un metabolismo prevalentemente glicolitico 
e producono ATP attraverso glicolisi anaerobica 
del glucosio, derivante dagli abbondanti depositi di 
glicogeno presenti nel sarcoplasma. 
Le fibre slow sono più piccole in diametro, 
presentano un numero elevato di mitocondri 
all'interno del sarcoplasma, e sono innervate da 
piccoli assoni; l'unità motoria delle fibre slow si 
contrae più lentamente rispetto alle fibre fast ma 
presenta una maggiore resistenza alla fatica grazie 
all'alta capacità di rigenerazione ossidativa 
dell'ATP; le fibre slow sono caratteristiche dei
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muscoli posturali. 
Le fibre fast, al contrario, mostrano una contrazione più rapida e più intensa, ma data la 
minor produzione di ATP e dato l'accumulo di metaboliti tossici quali l'acido lattico, la durata della 
contrazione è breve ed il muscolo è più suscettibile ad affaticamento. Le fibre fast sono più grandi 
di quelle slow e presentano un numero minore di mitocondri all'interno del sarcoplasma; sono 
innervate da assoni di motoneuroni con una grandezza maggiore rispetto a quelli che innervano le 
fibre slow. Una sottoclasse di fibre fast è costituita da fibre ricche in mioglobina con capacità di 
svolgere sia glicolisi aerobica che anaerobica e pertanto relativamente resistenti alla fatica: queste 
fibre sono classificate come fibre fast resistenti alla fatica (FR). 
Le fibre muscolari mostrano la presenza di varie isoforme della catena pesante della 
miosina ed in base alla sua caratterizzazione è possibile distinguere le fibre slow di tipo I e fibre 
fast di tipo IIA, IIX, e IIB. La coespressione dei diversi tipi di isoforme porta alla formazione di fibre 
ibride, caratteristiche nell'uomo, che possono essere suddivise in base all’isoforma dominante. 
Il programma di espressione genica fibra-specifico non è solo ristretto alla catena pesante 
della miosina, ma anche ad altre proteine, come ad esempio la catena leggera della miosina (MLC), 
le subunità della troponina, tropomiosina, e α-actina, e ad altre proteine regolate dagli ioni calcio. 
Queste differenze sono dovute al diverso tipo di motoneurone che innerva le fibre, ma anche ad 
altri fattori, come gli ormoni, e l'attività meccanica (Fette & Staron 2000). 
Data la presenza di una ricca rete vascolare e di mioglobina, il muscolo scheletrico ha un 
colore rosso. Il muscolo è rivestito dall'epimisio, un tessuto connettivo denso irregolare ricco di 
collagene, dal perimisio, un connettivo meno denso che deriva dall'epimisio che circonda fasci di 
fibre muscolari, e dall'endomisio, che circonda ogni singola cellula muscolare ed è costituito da 
fibre reticolari e da una lamina esterna (lamina basale) (Fig. 2). Dato che questi rivestimenti 
connettivali sono interconnessi, le forze contrattili esercitate da una singola cellula muscolare si 
trasmettono su di essi. I tendini e le aponeurosi, che connettono il muscolo alle ossa e ad altri 
tessuti, si continuano con queste guaine connettivali del muscolo e, di conseguenza, agiscono nel 
sincronizzare le forze contrattili per il movimento.
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Struttura microscopica delle fibre muscolari striate 
 
Le cellule muscolari differiscono da quelle degli altri tessuti per struttura e dimensione. Le 
cellule che compongono il muscolo scheletrico sono sincizi, con i nuclei posti in periferia, subito al 
di sotto della membrana cellulare. Ciascuna fibra muscolare possiede una membrana plasmatica, o 
plasmalemma, rivestita da una membrana basale composta di una matrice amorfa proteico-
polisaccaridica; l’insieme del plasmalemma e della membrana basale prende il nome di 
sarcolemma. 
Nel citoplasma delle fibrocellule (sarcoplasma), sono contenuti i nuclei, l’apparato di Golgi, 
molti mitocondri, gocce lipidiche, particelle di glicogeno e mioglobina; quest’ultima proteina ha la 
funzione d’immagazzinare l’ossigeno per poi cederlo durante la contrazione. 
All’interno delle fibre muscolari si possono osservare, con l’ausilio di un microscopio ottico, 
delle sottili fibrille disposte parallelamente, denominate miofibrille, che rappresentano l’elemento 
contrattile del muscolo scheletrico e che sono responsabili della striatura longitudinale delle fibre 
stesse. Le miofibrille sono circondate da un sistema di sarcotubuli composto da tubuli trasversi, 
ossia invaginazioni del sarcolemma, e dal reticolo sarcoplasmatico (reticolo endoplasmatico delle 
fibre muscolari). I tubuli trasversi (tubuli T) formano una rete di condotti perpendicolare all’asse 
longitudinale delle miofibrille e collegano queste ultime al sarcolemma ed alle fibre adiacenti. Il 
reticolo sarcoplasmatico presenta, invece, tubuli che decorrono longitudinalmente alle miofibrille. 
Il reticolo sarcoplasmatico, nel quale si accumulano gli ioni calcio, avvolge ogni miofibrilla e 
Fig. 2 – Rappresentazione schematica del muscolo scheletrico.
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termina con un’estensione trasversale, detta cisterna terminale. Un tubulo T centrale affiancato 
da due cisterne terminali costituisce una triade. Questa organizzazione permette all'onda di 
depolarizzazione di diffondere, quasi istantaneamente, dalla superficie del sarcolemma attraverso 
la cellula, raggiungendo le cisterne terminali che sulla loro membrana sono provviste di canali per 
gli ioni calcio voltaggio dipendenti. 
Il reticolo sarcoplasmatico regola la contrazione muscolare mediante il sequestro 
controllato degli ioni calcio (che porta a rilasciamento) ed il rilascio controllato degli stessi (che 
porta a contrazione). La molla che fa scattare il rilascio del calcio è l'onda di depolarizzazione 
trasmessa in profondità dai tubuli T che provoca l'apertura dei canali del calcio voltaggio 
dipendenti presenti sulla membrana delle cisterne terminali e la conseguente diffusione degli ioni 
nel citosol in corrispondenza delle miofibrille. 
Una miofibrilla ha un diametro di 1-2 µm ed 
è lunga quanto l’intera cellula; inoltre, è costituita 
da fasci di miofilamenti proteici, composti da 
filamenti sottili e filamenti spessi (Fig. 3). 
I filamenti sottili sono costituiti da due 
filamenti di F-actina avvolti ad elica, ed ogni 
filamento di F-actina è composto da subunità 
globulari di G-actina monomerica. Associate con i 
filamenti di actina, ci sono molecole di 
tropomiosina, proteina filamentosa formata da 
due catene polipeptidiche, e troponina, proteina 
globulare composta da tre sub unità: TnT, TnI, TnC. 
Il legame del calcio sulla subunità TnC induce un 
cambio conformazionale della tropomiosina che si 
allontana dal sito attivo della molecola di actina e 
permette alla regione globulare della miosina di 
interagire con questa. 
I filamenti spessi sono invece costituiti 
essenzialmente da miosina, una proteina 
filamentosa composta da due catene pesanti 
identiche e quattro catene leggere uguali due a 
Fig. 3 – Illustrazione di un sarcomero e dei suoi 
componenti.