Ruolo delle piante medicinali nella sindrome premestruale

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L’80% delle donne in età fertile riferisce alcune modificazioni in 
fase premestruale. In circa il 10% i sintomi possono essere gravi e 
dolorosi al punto da richiedere un trattamento. Le modificazioni 
dell’umore e del comportamento sono quelli che si manifestano più 
frequentemente; in circa il 3-8% delle donne assumono le 
caratteristiche di un vero e proprio disturbo, che attualmente viene 
definito, con un termine psichiatrico, “Disturbo da Disforia 
premestruale” (PMDD)₄. Il PMDD può essere considerato un 
sottotipo grave di PMS, caratterizzato principalmente da sintomi 
emozionali e comportamentali. La PMS può presentarsi 
inizialmente durante l’adolescenza ed essere presente fino alla 
menopausa. Non compare prima del menarca, durante la gravidanza 
o durante periodi di amenorrea₁. L’insieme dei sintomi che 
caratterizzano la PMS è molto vario, e comprende sia sintomi fisici 
che del tono dell’umore. Ne sono stati riportati circa 150₁. 
I sintomi emotivi, che si verificano più frequentemente, sono 
irritabilità, depressione, ipersensibilità, pianto immotivato, 
mancanza di concentrazione, cambiamenti d’umore, calo 
dell’autostima, calo d’interesse per le attività abituali, stanchezza, 
agitazione, ansia.   
Tra i sintomi fisici possiamo ricordare gonfiore addominale, 
tensione al seno, aumento dell’appetito (food cravings), gonfiore 
delle mani e dei piedi, mal di testa, dolori  articolari e muscolari, 
stanchezza₁. 
La durata del periodo sintomatico può variare da 1 giorno prima 
delle mestruazioni a tutta la durata della fase luteinica e l’inizio 
della successiva fase follicolare₁. 
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2-DIAGNOSI 
I criteri diagnostici dell’American College of Obstetrics and 
Gynecology (ACOG) per PMS richiedono che la paziente riferisca 
almeno 1 dei sintomi associati al tono dell’umore e dei sintomi 
somatici, nei 5 giorni che precedono la mestruazione in ciascuno 
dei precedenti tre cicli mestruali. I sintomi dovrebbero andare 
incontro a miglioramento entro 4 giorni dall’inizio delle 
mestruazioni, senza ripresentarsi prima del 13° giorno del ciclo 
successivo; dovrebbero presentarsi in maniera riproducibile nei due 
cicli successivi in cui viene effettuata la registrazione prospettica. I 
sintomi dovrebbero essere presenti in assenza di qualsiasi 
trattamento farmacologico, assunzione di ormoni, o abuso di alcool 
o farmaci₁.  
I criteri diagnostici del “Diagnostic and Statistical Manual of 
Mental Disorders” (DSM-IV) del PMDD seguono lo stesso 
principio, con un’enfasi particolare verso i sintomi associati a 
modificazioni dell’umore e del comportamento. Tali criteri 
richiedono una durata dei sintomi di almeno un anno, con presenza 
quasi costante ad ogni ciclo mestruale. Almeno 5 degli 11 sintomi 
devono verificarsi nella settimana che precede le mestruazioni e 
devono andare incontro a remissione durante la stessa 
mestruazione. Almeno uno dei sintomi dovrebbe essere depressione 
del tono dell’umore, senso di disperazione, irritabilità, tensione o 
ansia, o labilità emotiva. I sintomi dovrebbero interferire seriamente 
con il lavoro, le attività sociali o le relazioni e non dovrebbero 
costituire un’esacerbazione di altri disturbi₁.  
 
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3-CAUSE 
E’ opinione ormai accettata che la PMS sia dovuta ad una 
concomitanza di diversi fattori, socioculturali, psicologici, biologici 
che, agendo sinergicamente, ne determinano il quadro clinico₁. 
L’eziologia esatta e i processi che sottendono e determinano la PMS 
non sono stati definitivamente determinati. I fattori genetici giocano 
un ruolo importante nella propensione a sviluppare la PMS: il 70% 
delle donne le cui madri hanno sofferto di PMS, presentano tale 
sindrome , rispetto al 37% di donne con madri prive di sintomi₁.  
Gli ormoni gonadici e le loro fluttuazioni cicliche giocano un ruolo 
principale nello scatenamento della PMS. Il quadro generale della 
secrezione degli ormoni gonadici, in donne con PMS, è all’interno 
dei limiti di normalità. Comunque, una donna con maggiore 
vulnerabilità può mostrare una sensibilità alterata alle modificazioni 
degli ormoni gonadici e dei sistemi correlati, che normalmente non 
colpiscono altre donne₁. 
L’attenzione dei ricercatori si è recentemente concentrata sui  
recettori del neurotrasmettitore GABA (Acido gamma-ammino-
butirrico). Il GABA è il principale aminoacido inibitorio del sistema 
nervoso centrale (SNC), inibisce l’attività dei neuroni della 
corteccia cerebrale e gioca un ruolo molto importante nella risposta 
allo stress. I recettori per il GABA sono di due tipi: GABA-A e 
GABA-B. I recettori GABA-A aprono i canali per il cloro, mentre i 
recettori GABA-B sono accoppiati a proteine G che o inibiscono i 
canali del calcio o attivano i canali del potassio. 
 
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Il SNC è capace di sintetizzare e/o metabolizzare ormoni steroidei 
che sono stati definiti neurosteroidi o steroidi neuroattivi che hanno 
un ruolo in specifiche funzioni cerebrali fisiologiche o patologiche. 
I neurosteroidi, oltre a svolgere azioni di regolatori della 
trascrizione genica mediante recettori intracellulari, sono potenti 
modulatori endogeni a rapida azione sul SNC, tramite l’azione su 
recettori-canali ionici, in particolare sul recettore GABA-A. 
Neurosteroidi quali allopregnanolone (3α-idrossi-5α-pregnan-20-
one) e tetraidrodeossicorticosterone (THDOC) sono potenti 
modulatori allosterici positivi dei recettori GABA-A ed esplicano 
effetti sedativi, ansiolitici e anticonvulsivanti. I neurosteroidi solfati 
quali pregnenolone solfato (PS) e deidroepiandrosterone solfato 
(DHEAS) sono invece modulatori negativi dei recettori GABA-A e 
hanno effetti ansiogeni e proconvulsivanti. Le fluttuazioni naturali 
nei livelli di neurosteroidi durante il ciclo mestruale possono quindi 
influenzare diverse funzioni del SNC. Ci sono ad esempio forti 
evidenze che allopregnanolone e THDOC siano coinvolti nella 
patofisiologia di disturbi quali la sindrome premestruale, l’epilessia 
catameniale, la depressione post-partum e diverse forme depressive 
(Majeska M.D., 1992)₅.  
L’allopregnanolone viene sintetizzato nella corteccia surrenale, 
nelle gonadi e nel SNC a partire dal progesterone per riduzione a 
5α-diidroprogesterone, mediante l’enzima 5α-reduttasi, e ulteriore 
riduzione ad allopregnanolone, mediante l’enzima 3α-
idrossisteroidodeidrogenasi (3α-HSD) (Monteleone P. et al., 2000)₆. 
L’attivazione del recettore GABA-A da parte del neurosteroide 
produce un influsso di ioni cloro attraverso i rispettivi canali, 
causando una iperpolarizzazione della membrana neuronale 
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(Majewska M.D. et al., 1986)₇. Ma è stato ipotizzato anche un 
meccanismo d’azione a livello genico: l’allopregnanolone è in 
grado di aumentare la trascrizione del gene che codifica per la 
subunità α-4 del recettore GABA-A in cellule cerebrali di topo 
(Smith S.S. et al., 1998)₈; un effetto simile, sia sui livelli di mRNA 
che della proteina, è stato riportato anche dopo somministrazione di 
allopregnanolone a ratte femmina (Gulinello M. et al., 2001)₉.   
Il coinvolgimento dell’allopregnanolone nella genesi della PMS era 
stato ipotizzato dopo che uno studio aveva associato l’aumento 
della concentrazione in fase luteinica di allopregnanolone con un 
miglioramento dei sintomi in pazienti con PMS (Wang M. et al., 
1996)₁₀. 
In altri studi clinici è stato messo in evidenza che, nelle donne con 
PMS, si riscontrano concentrazioni nel siero di allopregnanolone  
significativamente più basse durante la fase luteinica del ciclo e 
concentrazioni di progesterone significativamente più basse sia 
nella fase luteinica che nella fase follicolare, rispetto a donne prive 
di sintomi (Schmidt P.J. et al., 1994; Genazzani A.R. et al., 1998; 
Epperson C.N. et al., 2002)₁₁₋₁₃. Le concentrazioni diminuite di 
allopregnanolone nelle donne con PMS possono condurre 
all’incapacità di aumentare l’inibizione mediata dal GABA durante 
stati di alterata eccitabilità del SNC. Pertanto i livelli diminuiti di 
allopregnanolone possono contribuire alla genesi di vari sintomi 
associati a modificazioni del tono dell’umore. La ragione per la 
quale alcune donne hanno ridotti livelli di allopregnanolone non è 
conosciuta. Si ipotizza una inadeguata sintesi di questo ormone a 
livello del corpo luteo o di altri organi steroidogenici₆. 
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Tra i diversi fattori che concorrono alla patogenesi del disturbo, 
sembrerebbe coinvolto anche il sistema serotoninergico. E’ stata 
registrata, infatti, nella fase luteinica del ciclo ovarico, una 
riduzione complessiva delle concentrazioni plasmatiche di 
serotonina (5-HT) in donne con PMS, rispetto alle donne che non 
manifestavano sintomi (Rapkin A.J. et al., 1987)₁₄. Il sistema 
serotoninergico è coinvolto nella percezione del dolore, nella 
depressione, nel comportamento aggressivo e nella regolazione 
dell’appetito.  
Ricerche effettuate in vitro su piastrine (le quali hanno diverse 
analogie biochimiche e farmacologiche con i terminali pre-sinaptici 
contenenti 5-HT a livello del SNC), hanno dimostrato che l’uptake 
di 5-HT e il suo contenuto nelle piastrine di pazienti con PMS era 
significativamente diminuito durante la fase premestruale rispetto a 
donne prive di sintomi. Poiché le piastrine sono un modello 
periferico per i neuroni serotoninergici centrali, i risultati di questo 
studio suggeriscono che la sintomatologia premestruale può essere 
correlata ad alterazioni nei meccanismi serotoninergici (Ashby C.R. 
et al., 1989)₁₅. 
Uno studio più recente ha analizzato l’andamento della funzione 
serotoninergica in 24 donne (7 con PMDD, 8 con PMS senza 
PMDD e 9 controlli sani). Alla fine dello studio le pazienti con 
PMDD mostravano funzione serotoninergica più alta durante la fase 
follicolare, ma molto più bassa nella fase luteinica, rispetto alle 
donne con PMS senza PMDD e ai controlli (Inoue Y. et al., 2007)₁₆. 
L’ipotesi di un coinvolgimento della 5-HT nella genesi della PMS è 
supportata dall’efficacia dei farmaci antidepressivi SSRI (inibitori 
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selettivi del reuptake della serotonina) nel trattamento dei sintomi 
dell’umore. 
Un altro fattore eziopatogenico di questo disturbo è la prolattina, 
infatti nelle donne affette da PMS si sono riscontrati alti livelli di 
quest’ormone, che avendo una diretta azione sulla mammella, causa 
tensione e dolore al seno (Jarry H. et al., 1994)₁₇. 
Un’ulteriore ipotesi, formulata per spiegare la PMS, è la ridotta 
disponibilità di vitamina B6 o piridossina. Secondo uno studio del 
2003, infatti, un basso livello di vitamina B6 potrebbe causare 
depressione, in quanto la piridossina è il precursore del 
piridossalfosfato (PLP), un importante cofattore nella 
trasformazione metabolica di acidi aminici e nella 
decarbossilazione del 5-idrossitriptofano a 5-idrossitriptamina 
(serotonina) e della levodopa a dopamina.  Il suddetto studio, che 
analizzava l’associazione fra depressione e il PLP, ha concluso che 
un basso livello plasmatico di PLP era correlato alla comparsa di 
sintomi depressivi (Hvas A.M. et al., 2003)₁₈.