Realizzazione e caratterizzazione di materiali multifunzionali con proprietà di permeabilità controllata

Introduzione 
   
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sono reticolati termicamente al fine di conferire loro una adeguata 
stabilità, e su di essi sono effettuate prove di rilascio in una soluzione 
tampone costituita da acqua e PBS (Phosphate buffered solution). 
Analizzando la concentrazione di farmaco rilasciata a diversi intervalli di 
tempo, può essere verificata l’efficacia delle matrici bioartificiali come 
sistemi di rilascio controllato locale di farmaco. 
I sistemi di rilascio locale controllato di farmaco hanno ricevuto 
considerevole attenzione durante gli ultimi decenni per via dei loro 
significativi vantaggi. Essi infatti consentono di ottenere un rilascio di 
farmaco prestabilito e riproducibile in una zona specifica e per un 
periodo di tempo esteso; inoltre possono garantire una localizzazione 
del rilascio caratterizzata da un’ottima risposta, minimi effetti collaterali 
indesiderati ed una prolungata efficacia. 
Una formulazione ideale dovrebbe esibire una buona “ritenzione” da 
parte del tessuto o organo “bersaglio” ed un rilascio controllato degli 
agenti attivi utilizzati. 
Il presente lavoro si inserisce in una collaborazione in atto con il 
Politecnico di Milano nell’ambito del Progetto Europeo “Computer aided 
molecular design of multifunctional materials with controlled permeability 
properties - MultiMatDesign ”: come si evince dal titolo, finalità del 
Progetto è lo studio delle proprietà di trasporto di materiali 
multifunzionali (es. materiali bioartificiali) a livello di modellazione al 
calcolatore, quindi la collaborazione si prefigge l’obiettivo di supportare i 
dati ottenuti al calcolatore per mezzo di prove sperimentali di 
permeabilità/rilascio per la determinazione di parametri “sperimentali” 
di trasporto quali ad esempio la Diffusività Efficace di un farmaco in 
membrane bioartificiali. 
 
Capitolo 1  Miscele Polimeriche 
   
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CAPITOLO 1 
LE MISCELE DI POLIMERI 
 
1.1. GENERALITA’ 
 
L’uso crescente di materiali polimerici nei più svariati settori, ha fatto 
aumentare la domanda di polimeri con proprietà chimiche, chimico-
fisiche e meccaniche adatte al particolare impiego. 
L’ottenimento di un materiale “fatto su misura” si può conseguire, in 
linea di principio, attraverso due percorsi diversi: il primo prevede la 
preparazione di nuovi monomeri e dei loro copolimeri, il secondo 
prevede la miscelazione di polimeri commercialmente disponibili. 
Questa seconda via è quella che negli ultimi venti anni anni ha avuto un 
grandissimo sviluppo scientifico e commerciale, perché la miscelazione 
di polimeri di largo impiego e larga produzione, con caratteristiche 
chimiche, chimico-fisiche, e meccaniche note in dettaglio, è sicuramente 
meno dispendiosa e più flessibile del processo di preparazione di nuovi 
polimeri da nuovi monomeri. 
Miscelando due omopolimeri si ottengono materiali con proprietà 
diverse da quelle degli omopolimeri di partenza, proprietà che 
naturalmente variano da miscela a miscela e che, per una stessa 
miscela, dipendono dalla sua composizione. 
Questi aspetti e la disponibilità di polimeri sintetici biocompatibili, hanno 
promosso anche nel settore dei biopolimeri una intensa attività di 
ricerca sulle miscele di polimeri. 
In particolare presso il Dipartimento di Ingegneria Chimica è in corso da 
alcuni anni la preparazione e la caratterizzazione di miscele nelle quali 
un componente è un polimero biologico e l’altro un polimero sintetico. 
I biopolimeri o polimeri naturali hanno in generale una buona 
biocompatibilità e biodegradabilità, ma spesso, a causa dei processi 
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estrattivi dai tessuti che li contengono, scadenti proprietà meccaniche 
ed alti costi. 
Per contro i polimeri sintetici presentano proprietà fisico-meccaniche 
migliori, buona processabilità, bassi costi di produzione,ma 
biocompatibilità e biodegradabilità spesso inadeguata. 
Le miscele biopolimero/polimero sintetico, definite “materiali polimerici 
bioartificiali”, dovrebbero consentire l’ottenimento di nuovi materiali 
macromolecolari nei quali si combinano le buone proprietà meccaniche 
del componente sintetico con la biocompatibità  e biodegradabilità del 
biopolimero. 
 
1.1.1 Considerazioni termodinamiche 
 
Uno degli aspetti più importanti da considerare quando si effettua la 
miscelazione di due polimeri è valutare la loro miscibilità.  
All’equilibrio una miscela di due polimeri amorfi può essere costituita da 
una fase singola nella quale i segmenti dei componenti macromolecolari 
sono intimamente mescolati, oppure può separarsi in due fasi distinte, 
ciascuna consistente principalmente di uno dei due componenti. 
Nel primo caso i polimeri vengono detti miscibili, nel secondo 
immiscibili. 
Per giudicare la miscibilità di due polimeri amorfi, si può ricorrere a 
misure della temperatura di transizione vetrosa (Tg)  della miscela. 
Se la miscela è omogenea (polimeri miscibili) presenta una singola Tg. 
Nel caso di miscele bifasiche (polimeri immiscibili) invece si hanno le Tg 
dei polimeri che costituiscono le due fasi [1,2]. 
Come nel caso delle miscele di liquidi a basso peso molecolare, anche 
per quelle di polimeri, il ∆G associato al miscelamento 
 
∆Gmix = ∆Hmix – T∆Smix                           (1) 
 
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regola il comportamento delle fasi all’equilibrio, con alcune differenze 
quantitative rispetto ai liquidi, dovute agli alti pesi molecolari in gioco. 
Sia il termine entalpico che quello entropico dipendono dalla 
composizione e dalla temperatura. 
Per avere miscibilità ∆Gmix [1,2,3,4,5] deve essere negativo e 
soddisfare la relazione (2), che assicura la stabilità verso la 
segregazione di fase:  
 
(δ
2
 ∆Gmix/ δΦi
2
)T,P > 0                  (2) 
 
dove: 
P = pressione ; 
Φi = frazione in volume del componente i. 
Nella figura 1.1 è mostrato l’andamento dell’energia libera in funzione 
della composizione a tre diverse temperature per due liquidi. 
 
Fig 1.1: Andamento dell’energia libera della miscela in funzione della composizione 
per temperature al di sopra e al di sotto del valore critico (scala arbitraria). 
 
A T1 le due condizioni sono completamente soddisfatte e qualunque sia 
la composizione si ottiene sempre una singola fase. 
A T2 l’equazione (2) non è soddisfatta per tutte le composizioni, e le 
miscele fra i punti B e B’ si separano in due fasi con queste 
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composizioni, poiché questo ha come conseguenza un abbassamento 
dell’energia libera totale sulla linea tratteggiata, più bassa di quella 
corrispondente alla fase omogenea (linea a tratto intero). 
La curva alla temperatura intermedia Tc è stata tracciata in modo da 
soddisfare le condizioni di esistenza di un punto critico C. 
Nel caso in cui T1 > T2 e T1 > Tc , esiste una temperatura critica 
superiore di soluzione (UCST) (fig. 1.2), mentre nel caso in cui T1 < T2 
e di T1 < Tc , esiste una temperatura critica inferiore di soluzione 
(LCST) (fig. 1.3). 
 
 
 
 
Fig 1.2: Diagramma delle fasi nelle miscele binarie.  
Temperatura critica di soluzione superiore. 
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Fig 1.3: Diagramma delle fasi nelle miscele binarie.  
Temperatura critica di soluzione inferiore. 
 
La curva che divide le regioni, nelle quali è presente una singola fase, 
da quella nelle quali ne sono presenti due, cioè il luogo di tutti i punti B 
e B’ è detta curva binodale nel piano T-Φ; i punti di flesso S e S’ della 
curva dell’energia libera a T2 definiscono la curva sinodale nei piani T- 
Φ. 
La curva binodale definisce il comportamento all’equilibrio delle fasi, 
quella sinodale è invece significativa per la comprensione dei 
meccanismi e della cinetica dei processi di separazione di fase [1,6,7]. 
La trattazione termodinamica del comportamento delle fasi nelle miscele 
ricorre in genere all’uso di modelli specifici per i termini entalpico e 
entropico. 
Il modello più semplice, che introduce gli elementi più importanti per le 
miscele di polimeri è quello sviluppato da Flory e Huggins per i polimeri 
in soluzione [3, 8]. 
Esso assume che l’unico contributo all’entropia di miscela sia di origine 
combinatoria e approssimativamente dato da : 
 
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∆Smix = -R*(Va + Vb) * [(Φa/Va’)lnΦa + (Φb/Vb’)lnΦb]         (3) 
 
quando si miscela un volume Va di un polimero A con un volume Vb di 
un polimero B. 
Φi rappresenta la frazione in volume del componente i nella miscela, Vi’ 
è il volume molare di i che è legato al peso molecolare Mi e alla densità 
ρi dalla semplice relazione Vi’=Mi/ρi  
(per semplificare si preferisce assumere che i polimeri siano 
monodispersi). 
Per quanto riguarda il termine entalpico la trattazione di Flory-Huggins 
assume che esso segua una relazione del tipo di Van Laar: 
 
∆Hmix = (Va + Vb)B Φa Φb                   (4) 
 
dove B, detto parametro energia di interazione, rappresenta l’energia 
necessaria per miscelare segmenti dei due componenti e può essere 
espresso in alternativa come parametro χ: 
 
B/RT = χa / Va’ = χb / Vb’ = χab’           (5) 
 
dove R è la costante dei gas. 
Inserendo nella equazione (1) le equazioni (3) e (4) si ottiene 
l’espressione finale di ∆Gmix: 
 
∆Gmix = (Va + Vb)B Φa Φb + R (Va + Vb) * [(Φa/Va’)lnΦa + 
(Φb/Vb’)lnΦb]T 
 
Dal modello si possono dedurre alcune importanti conclusioni. 
Innanzitutto notiamo che solo il termine entropico dipende dal peso 
molecolare, e non quello entalpico. 
Per una quantità di miscela di peso o volume prefissati, l’entropia di 
miscelamento diminuisce progressivamente al crescere del peso 
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molecolare dei componenti e diventa zero quando questi tendono 
all’infinito. 
Un miscelamento endotermico, B>0, non favorisce la miscibilità: in 
questo caso il contributo entropico favorevole deve essere 
sufficientemente grande da consentire un ∆Gmix < 0, ma al crescere 
del peso molecolare, si raggiunge un punto dove questo requisito 
fondamentale non può essere soddisfatto e quindi avviene la 
separazione delle fasi. 
Per contro se il miscelamento è esotermico, B<0, in base alla teoria di 
Flory-Huggins le condizioni per la miscibilità sono soddisfatte qualunque 
sia il valore del peso molecolare 
La risoluzione matematica dell’espressione (2), (δ
2
 ∆Gmix/ δΦi
2
)T,P > 0 
, sulla base della teoria di Flory-Huggins, limitata al caso semplice nel 
quale Ma = Mb = M e ρa = ρb = ρ, porta al risultato che la condizione 
espressa dalla (2) è soddisfatta solo quando la quantità BM/ρRT è 
minore di 2: BM/ρRT si mantiene minore di 2, per tutte le temperature 
e per tutti i valori di M, purchè B sia sempre minore di zero. 
Nel caso in cui B>0 (miscelamento endotermico) BM/ρRT può diventare 
maggiore di 2 e di conseguenza avviene la separazione delle fasi. 
A temperatura costante e peso molecolare variabile, si individua un 
peso molecolare critico Mc: i componenti con peso molecolare minore di 
Mc, formano miscele omogenee, mentre quelli con peso molecolare 
superiore ad Mc, in alcuni intervalli di composizione, formano miscele 
eterogenee. 
A peso molecolare costante e temperatura variabile, si raggiunge una 
temperatura critica Tc, analoga a quella riscontrata nel caso dei liquidi, 
(cf. fig. 1.1), nel punto in cui (BM/ρRT)=2. 
La temperatura critica di soluzione può essere superiore (cf. UCST di 
fig. 1.2) quando B dipende dalla temperatura o quando, pur dipendendo 
dalla temperatura, il rapporto B/T è funzione decrescente di T a Tc. 
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La temperatura critica può essere inferiore (cf. LCST di fig. 1.3), quando 
B/T è funzione crescente della temperatura e B aumenta più 
rapidamente di T. 
Infine se B è funzione della temperatura, le relazioni termodinamiche 
fondamentali mostrano che B non è un parametro puramente entalpico, 
secondo la definizione data dall’equazione (4), ma contiene anche un 
contributo entropico di natura non combinatoria [3]. 
Concludendo la teoria di Flory-Huggins consente di prevedere che, nel 
caso di miscelamento endotermico, due polimeri sono miscibili soltanto 
se il loro peso molecolare è piuttosto basso. 
Quanto più è piccolo il parametro B (nel caso di B>0) associato al 
termine entalpico, tanto più sarà alto il peso critico Mc, qualunque sia la 
temperatura; e tanto più sarà bassa la temperatura critica Tc, 
qualunque sia il peso molecolare M. 
Quando invece B<0, indipendentemente dalla temperatura o dal peso 
molecolare, la miscibilità di due polimeri è completa nell’intervallo di 
composizioni. 
Modelli più complessi rispetto a quello di Flory-Huggins si rendono 
necessari quando i polimeri da miscelare hanno volumi molari diversi, 
sono polidispersi [9] oppure il parametro χab di interazione dipende sia 
dalla temperatura che dalla composizione [1,10]. 
 
 
1.2. METODI DI PREPARAZIONE 
 
Le più importanti tecniche usate per la preparazione delle miscele 
polimeriche sono il miscelamento dal fuso o da soluzioni dalle quali il 
solvente viene successivamente allontanato per evaporazione (casting 
da soluzione) [11]. Nel caso di coppie di polimeri immiscibili, le modalità 
del processo di miscelamento vanno a determinare la morfologia del 
composito. Per sapere se due polimeri sono miscibili oppure no, bisogna 
prestare una particolare cura allo stadio di preparazione della miscela 
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per poter avere la certezza di raggiungere l’equilibrio fisico del sistema. 
Per esempio, per alcuni tipi di polimeri di condensazione, durante il 
miscelamento dal fuso possono avvenire delle reazioni, le quali danno 
origine a dei copolimeri; la struttura che ne deriva è monofasica, per cui 
si potrebbe essere portati a concludere che i due polimeri sono miscibili 
mentre in realtà potrebbero non esserlo. Il metodo di preparazione da 
soluzione viene applicato quando ci sono piccole quantità in gioco o 
quando le miscele non possono essere preparate dal fuso (temperatura 
di degradazione bassa, polimeri che non fondono) [12,13]. Il metodo 
talvolta può portare a risultati che inducono a trarre conclusioni errate 
sulla miscibilità. Infatti due polimeri effettivamente miscibili, possono 
originare miscele bifasiche per casting da certi solventi; ciò accade per il 
diverso potere solvente dello stesso nei confronti dei due polimeri 
costituenti la miscela [14,15]. A tutti gli effetti, nella preparazione da 
soluzioni siamo in presenza di un sistema a tre componenti: in tali 
condizioni, in alcuni casi, si può cadere nella regione di immiscibilità di 
un diagramma di fase ternario [16,17]. Per porre rimedio a questo tipo 
di problemi, si può cambiare il tipo di solvente [14] oppure provare a 
precipitare i due polimeri con un non solvente [18]. D’altra parte due 
polimeri immiscibili formano una singola fase in soluzione diluita, per 
cui, allontanando in modo molto rapido il solvente, si può riuscire a 
“congelare” i due polimeri in uno stato omogeneo di non equilibrio 
[19,20]. In ogni caso, qualunque sia il metodo scelto per la 
preparazione delle miscele, questo deve garantire la riproducibilità dei 
campioni e dei dati. 
 
1.3. ANALISI MORFOLOGICA 
 
Due polimeri si dicono miscibili quando danno origine ad un’unica fase 
nell’intero campo di composizione e immiscibili quando determinano 
sempre una separazione di fase. Inoltre, ci sono anche sistemi che sono 
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miscibili solo per determinati intervalli di composizione; si parla in tal 
caso di sistemi parzialmente miscibili. 
 I materiali costituiti da polimeri immiscibili, composti polimero-
polimero, possono presentare alcune proprietà superiori rispetto a 
quelle degli omopolimeri e variabili in funzione della composizione. Per 
questo le miscele eterogenee vengono spesso preferite a quelle 
omogenee.  
Tuttavia per ottenere miscele che presentino le proprietà desiderate, 
risulta importante, tra le altre cose, verificare la disposizione spaziale 
delle fasi ed il loro grado di stabilità una volta formatesi. 
 In un sistema immiscibile, si possono distinguere una fase continua, 
chiamata matrice, ed una fase dispersa. La fase continua è costituita dal 
componente presente in  maggiore quantità, mentre quella dispersa è 
generata dal componente in difetto. Le proprietà della miscela 
dipendono dalle caratteristiche morfologiche della fase dispersa. Essa 
può assumere la forma di piccole sfere, di fibrille o di piastrine e 
possedere un elevato grado di coesione e di dispersione ed un buon 
grado di adesione con la matrice (cf. fig. 1.4). 
 
 
Fig 1.4: Differenti tipi di morfologia delle particelle disperse in un sistema di polimeri 
immiscibili: sfere (a), piastrine (b), fibrille (c).