Modelli Del Controllo Del Glucosio Da Serie Temporali Di 24 Ore: Effetto Del Sonno

2 Capitolo 1. Introduzione
1.1 Stato dell’arte
Verranno di seguito descritti brevemente articoli pubblicati in precedenza che costi-
tuiscono la base o il termine di confronto per il presente studio.
Pubblicazione 1
“The oral glucose minimal model: estimation of insulin sensitivity from a meal
test”[26].
In italiano:“Il modello minimo per il test orale di tolleranza al glucosio: stima
della sensibilita` insulinica da dati derivanti da un pasto”. Questo studio si propone di
stimare la sensibilita` insulinica tramite un approccio mediante equazioni differenziali.
I dati sono misurati durante un esperimento in cui i soggetti erano sottoposti a un
pasto predefinito.
Il modello utilizzato e` quello classico per la cinetica del glucosio con un mo-
dello parametrico per il tasso di assorbimento del glucosio orale nel sangue (Ra).
Sono proposti tre differenti modelli per la Ra, di cui viene dimostrata la sostanziale
equivalenza. Le sensibilita` insuliniche ottenute risultano strettamente correlate con
quelle ottenute col metodo integrale (r=0,97-0,99) e con quelle ottenute da test
IVGTT
1
(r=0,71-0,75). Infine viene proposto un test “ridotto” (120 min) i cui risul-
tati correlano ancora molto bene col metodo integrale (r=0,94-0,95) e test IVGTT
(r=0,77).
Pubblicazione 2
“Oral glucose tolerance test minimal model indexes of β-cell function and insulin
sensitivity”[29].
In italiano:“Modelli minimi per la stima di indici di funzionalita`delleβ-cellule e
1
Intra Venous Glucose Tolerance Test - Test di tolleranza intravenoso al glucosio
1.1. Stato dell’arte 3
sensibilita` insulinica da dati ottenuti con test di tolleranza orale al glucosio.Idati
ottenuti da un test FSOGTT
2
(che fungono da riferimento) vengono sottocampionati
in vari modi per ottenere il protocollo OGTT
3
“ideale”. Da 22 campioni prelevati
in 300 minuti, si ottengono cos`ı tre serie temporali da confrontare con l’originale,
disposti come segue:
• 300min 9 campioni, uno ogni mezz’ora fino al minuto 180 e gli ultimi due a 240
e 300min
• 300min 11 campioni differente dal primo per il campionamento piu` fitto della
prima mezz’ora (ogni 10 min)
• 200min 10 campioni. Uguale al precedente ma senza l’ultimo campione
In conclusione, viene dimostrato che il test 300-11 e` quello che correla meglio con i
dati di riferimento
Pubblicazione 3
“Quantitative indexes of β-cell function during graded up&down glucose infusion
from C-peptide minimal models”[31].
In italiano:“Indici quantitativi per la stima della funzionalita`delleβ-cellule du-
rante un infusione lenta di glucosio a rampa ascendente e discendente”. Questo
studio propone di “focalizzare” l’attenzione su test clinici che risultino piu` fisiologici
(simili a normali pasti) dei vari IVGTT e OGTT con lo scopo di cercare di scoprire
funzionalita` non note delle β-cellule del pancreas. In esso viene proposto un model-
2
Frequently Sampled Oral Glucose Tolerance Test - Test di tolleranza orale al glucosio con
campionamenti frequenti
3
Oral Glucose Tolerance Test - Test di tolleranza orale al glucosio
4 Capitolo 1. Introduzione
lo che divide la produzione di insulina (e c-peptide
4
) risultante da uno stimolo di
glucosio in tre componenti: basale, statica e dinamica.
La peculiarita` di questo studio consta anche nella forma dello stimolo di glucosio
a rampa ascendente (5, 7± 2, 2 min) e discendente (17, 8± 2, 0 min) che rappresenta
una situazione piu` vicina a quanto succede nella realta` (pasti normali) rispetto ai
test IVGTT e OGTT in cui la glicemia subisce un forte innalzamento iniziale seguito
da una rapida scomparsa.
Pubblicazione 4
“Assessing Insulin secretion by modeling in multiple-meal test”[32].
In italiano:“Stima della secrezione insulinica con modelli da test per pasto multi-
plo”. Questo articolo mira a spiegare e caratterizzare il fenomeno del potenziamento
osservato in dati risultanti da pasti ravvicinati. Il potenziamento e` un fenomeno
per il quale si osserva che la quantita` di c-peptide rilasciata in seguito a stimoli di
glucosio ravvicinati, risulta differente nei due casi. Questo comportamento non e`
descritto correttamente dai modelli minimi “convenzionali” che percio` non riescono
a seguire adeguatamente le curve dei dati.
Il modello proposto contiene due componenti per la secrezione del pancreas: stati-
ca e dinamica. Viene poi usata una terza componente di modulazione tempo-variante,
detta potenziamento, che mira ad andare a correggere il fit laddove esso non aderisce
correttamente ai dati. Lo studio evidenzia come il ruolo del potenziamento sia pi u`
pesante nel primo pasto, rispetto al secondo (effettuato a quattro ore di distanza).
4
si ricorda che insulina e c-peptide vengono secreti in quantita` equimolari dalle β-cellule del
pancreas ma che il c-peptide, al contrario dell’insulina, non subisce estrazione epatica
1.1. Stato dell’arte 5
Pubblicazione 5
“Meal and oral glucose tests for assessment of β-cell function: modeling analysis in
normal subjects”[33].
In italiano:“Test di tolleranza orale al glucosio e test da pasti per la stima del fun-
zionamento delle β-cellule: analisi dei modelli in soggetti sani”. Viene qui studiata
la funzionalita` delle cellule del pancreas in relazione con la sensibilita` insulinica. I
dati derivano da pasti effettuati nell’arco di ventiquattro ore e da OGTT. La sen-
sibilita` insulinica viene stimata con la tecnica del clamp. Anche questo modello,
come il precedente, prevede una secrezione statica, una dinamica ed il termine di
potenziamento.
I parametri di secrezione stimati nel test di 24 ore, nelle prime 2 ore del test e
nell’OGTT differiscono sistematicamente a causa di un differente ruolo del termine
di potenziamento. Esso risulta infatti piu` alto della media durante i pasti ed ha
un andamento temporale differente tra pasto e OGTT. Risulta inoltre correlato alla
concentrazione di polipeptide derivata dalla produzione di insulina dipendente dalla
concentrazione plasmatica di glucosio (r=0,49).
7Capitolo 2
Dati
Idati
1
riguardano glicemie, concentrazioni di insulina e c-peptide di dodici soggetti
misurate nell’arco di 24 ore: dalle 9.00 alle 9.00 del giorno dopo. Le misurazioni
riguardano 2 giornate distinte. La prima dopo sei giorni in cui i soggetti avevano
dormito ogni notte per dodici ore e la seconda, dopo sei giorni in cui i soggetti
avevano dormito ogni notte per quattro ore. Lo scopo, dal punto di vista medico, e`
quello di verificare se la carenza di sonno influenzi o meno i parametri fisiologici che
regolano il metabolismo degli zuccheri.
2.1 L’esperimento
2.1.1 I soggetti
Come gia` detto, i soggetti, tutti volontari sani, maschi e di eta`compresatrai18edi
27 anni, sono dodici (undici per i dati relativi alle misurazioni effettuate senza debito
di sonno). In tabella 2.1.1 sono elencati tutti i dati di interesse. Un’ultima cosa da
notare e` che solo il soggetto sds00 risulta avere un BMI
2
maggiore di 27 risultando
1
dott.ssa Eve Van Cauter, dipartimento di medicina, Universita` di Chicago, USA
2
Body Mass Index - Indice di massa corporea, si calcola con la formula:
peso[kg]
altezza[m]
2
8 Capitolo 2. Dati
soggetto sesso eta` peso [kg] altezza [m] g di glucosio per kg dose [g] BMI [kg/m
2
]
sds00 M 27 88,0 1,75 1,435 126,28 Sovrappeso
sds01 M 26 86,3 1,9 1,463 126,26 Normale
sds02 M 20 67,5 1,8 1,871 126,29 Normale
sds03 M 25 76,3 1,87 1,655 126,28 Normale
sds04 M 26 68,3 1,73 1,849 126,29 Normale
sds05 M 19 79,8 1,87 1,583 126,32 Normale
sds06 M 21 78,0 1,79 1,619 126,28 Normale
sds07 M 21 74,9 1,8 1,686 126,28 Normale
sds08 M 27 69,5 1,69 1,817 126,28 Normale
sds09 M 20 76,8 1,79 1,645 126,34 Normale
sds10 M 21 75,3 1,83 1,628 122,59 Normale
sds11 M 18 80,9 1,75 1,561 126,28 Normale
Tabella 2.1: I dati dei soggetti
percio` in sovrappeso. Questo soggetto e` comunque presente nei soli dati misurati in
“carenza di sonno”.
2.1.2 I pasti
I pasti previsti dall’esperimento sono tre: colazione, pranzo e cena; tutti alla stessa
distanza temporale l’uno dall’altro. Non sono previsti “spuntini”. La dislocazione
temporale e` la seguente:
Pasto 1 alle ore 9.00
Pasto 2 alle ore 14.00
Pasto 3 alle ore 19.00
Tale sequenza rappresenta cio` che di norma e`lagiornatatipodiunapersonaavvi-
cinandosi quanto piu` possibile alla realta` pur comportando dei problemi (di cui si e`
dovuto tener conto) nell’identificazione a causa dell’accavallamento delle digestioni
nelle “zone intermedie” dei pasti, in quei punti cioe` in cui non e` passato tempo a
sufficienza per ritenere il termine digestivo di un pasto esaurito prima dell’inizio di
uno nuovo. In particolare questo accade per il termine del Pasto 1 nei confronti
del Pasto 2 e del termine del Pasto 2 nei confronti del Pasto 3. La tabella 2.2
2.2. Le misure 9
Cibo Porzione Kcal proteine [g] grassi [g] carboidrati [g] zuccheri [g]
BLUEBERRY MUFFIN 4 OZ 314,3 6,4 7,4 54,5 //
MARGARINE-WHIPPED 10 g 77,8 0 8,9 0 0
ORANGE JUICE 118 ml 54,4 0,8 0,1 13 6,39
BANANA 75 g 69,1 0,8 0,4 17,6 3,15
CEREAL - CHEERIOS 17 g 67,9 2,3 1,1 12,1 0
YOGURT-LIGHT YOPLAIT 227 g 106,8 9,4 0 17,4 3,43
MILK - 2% 236 ml 120,7 8,1 4,7 11,7 0
TOTALE 811 27,8 22,6 126,3 12,97
Tabella 2.2: Composizione del pasto
mostra la composizione del pasto che porta ad una suddivisione delle calorie — in
termini percentuali — tra proteine, grassi e carboidrati pari a 14%, 24% e 62%
rispettivamente.
2.2 Le misure
Le misure comprendono dati dislocati in modo non uniforme sulle ventiquattro ore.
Questo perche´e` importante avere un numero maggiore di rilevazioni nella parte
iniziale del pasto, quella cioe` in cui le variazioni sono piu` marcate ed in tempi piu`
brevi rispetto alla “coda” che riguarda valori piu` “stabilizzati” o comunque con
variazioni molto piu` piccole rispetto ai primi ed in tempi piu` dilatati. Sono state
Figura 2.1: La griglia di campionamento per i dati SLEEP-CREDIT
usate due griglie di campionamento differenti per i dati SLEEP-CREDIT ed i dati
SLEEP-DEBT. Per i primi, la griglia e` rappresentata in figura 2.1, ed e`cos`ı composta:
Pasto 1 Un dato ogni 10min durante la prima ora, uno ogni 30min per le restanti
quattro ore.
10 Capitolo 2. Dati
Pasto 2 Un dato ogni 10min durante la prima ora, uno ogni 30min per le restanti
quattro ore.
Pasto 3 Un dato ogni 10min durante la prima ora, uno ogni 30min per la successive
5, uno ogni 15min per le successive tre ore e uno ogni 30min fino al mattino
seguente omettendo il dato della ventiquattresima ora.
Il tutto per un totale di 67 misure. Per i dati SLEEP-DEBT (figura 2.2), le misure
Figura 2.2: La griglia di campionamento per i dati SLEEP-DEBT
sono invece 66 e dislocate in maniera differente:
Pasto 1 Un dato ogni 10min durante la prima ora, uno ogni 30min per le restanti
quattro ore.
Pasto 2 Un dato ogni 10min durante la prima ora, uno ogni 30min per le restanti
quattro ore.
Pasto 3 Un dato ogni 10min durante la prima ora, uno ogni 30min per la seconda
ora, uno ogni 15min per le successive tre ore e uno ogni 30min fino al mattino
seguente.
La differenza sta quindi nel terzo pasto, tra la fine della digestione e l’inizio del-
la notte. In ogni caso, per rendere confrontabili i risultati ottenuti, le serie sono
state diradate ottenendo campionamenti uniformi per i tre pasti e per la notte come
mostrato in figura 2.3.
2.2. Le misure 11
Figura 2.3: La griglia di campionamento definitiva
2.2.1 Dati SLEEP-CREDIT
Questi dati riguardano solo undici dei dodici soggetti totali (tutti tranne il soggetto
SDS00 ) e sono stati ottenuti dopo sei giorni in cui i soggetti hanno dormito dodici ore
a notte. Nei grafici che seguono, sono riportate glicemie, concentrazioni di insulina
e c-peptide medie. Si puo` notare che le glicemie medie (figura 2.4) nel Pasto 1 sono
mediamente inferiori rispetto a quelle dei pasti successivi a fronte di concentrazioni
di insulina (figura 2.5) e c-peptide (figura 2.6) piu` simili nei tre pasti. Si noti inoltre
come il livello glicemico si mantenga alto piu` a lungo al termine del Pasto 3 a fronte
di un’insulina ed un c-peptide tornati sostanzialmente ad un livello basale.
Figura 2.4: SLEEP CREDIT - Glicemie medie sulle 24 ore
12 Capitolo 2. Dati
Figura 2.5: SLEEP CREDIT - Concentrazioni medie di insulina sulle 24 ore
Figura 2.6: SLEEP CREDIT - Concentrazioni medie di c-peptide sulle 24 ore