Metodi qualitativi in tomografia a microonde: applicazioni alla diagnosi del tumore al seno
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2 1. Il problema diagnostico sviluppare questa patologia. L’eta` e la familiarita`, per esempio: piu` dell’80% dei casi del tumore al seno colpisce donne sopra ai 50 anni e circa il 10% delle donne a cui sia stato riscontrato questo tipo di cancro ha avuto piu` di un familiare stretto malato (soprattutto nei casi giovanili). Ma sono an- che rilevanti la presenza di alcuni geni (BRCA1 e BRCA2) le cui mutazioni sono responsabili del 50% delle forme ereditarie di cancro o condizioni di iperestrogenismo o anche il fumo e l’obesita`. Esiste una precisa classificazione in stadi di avanzamento del tumore ad ognuno dei quali corrispondono determinate margini terapeutici con con- seguenti prospettive di guarigione e di sopravvivenza. • Stadio 0: carcinoma in situ. Non e` un tumore aggressivo ma puo` rappresentare un fattore di rischio per la formazione successiva di una lesione maligna. • Stadio 1: cancro in fase iniziale, con meno di 2 cm di diametro e senza coinvolgimento dei linfonodi. • Stadio 2: cancro in fase iniziale, con meno di 2 cm di diametro ma con coinvolgimento dei linfonodi ascellari, o un tumore con piu` di 2 cm di diametro. • Stadio 3: tumore localmente avanzato, di dimensioni variabili, ma che ha coinvolto i linfonodi sotto l’ascella o i tessuti limitrofi (per esempio la cute). • Stadio 4: cancro gia` metastatizzato che ha coinvolto altri organi al di fuori del seno. Se il tumore viene identificato allo stadio 0, la sopravvivenza a cinque anni nelle donne trattate e` del 98 per cento, anche se le ricadute variano tra il 9 e i 30 per cento dei casi, a seconda della terapia effettuata. Se i linfonodi sono positivi, cioe` contengono cellule tumorali, la sopravvivenza a cinque anni scende al 75%. 1.2 Mammografia a raggi X 3 Nel cancro metastatizzato, cioe` quello che ha gia` colpito altri organi al di fuori del seno, la sopravvivenza media delle pazienti curate con chemioterapia e` di due anni. E’ chiaro che, quanto prima venga scoperto il tumore, tanto maggiori siano le probabilita` di sconfiggerlo. Un ulteriore ostacolo ad una efficace di- agnosi preventiva e` costituito dal fatto che, in genere, il tumore al seno nel suo iniziale manifestarsi, non provoca alcun tipo di dolore e, nella maggior parte dei casi, non da` alcun segno di se`. Al di la` del mantenere compor- tamenti sani in modo tale che da far decrescere le probabilita` di sviluppare il tumore, l’unico modo per avere un serio controllo sull’effettiva salute del proprio seno e` quello di sottoporsi periodicamente ad una serie di esami. Ecografia (per donne giovani) e mammografia sono attualmente le tecniche piu` utilizzate e piu` efficaci e, se effettuate con una cadenza adeguata alla pre- senza dei fattori di rischio, garantiscono un efficace monitoraggio sulla salute del seno. Tuttavia alcuni di questi metodi di diagnosi precoci presentano dei difetti: strutturali, di costo e anche di invasivita` (come nel caso della mammografia a raggi X). Al fine di risolvere queste problematiche si stanno sviluppando nuove tecniche, come quella della tomografia a microonde di cui ci occuperemo - in una sua schematizzazione - in questo lavoro. (Fonte: AIRC - Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro) 1.2 Mammografia a raggi X La mammografia a raggi X e` il piu` alto livello di sviluppo finora raggiun- to nelle tecnologie relative all’imaging del tumore al seno. A parte alcune rielaborazioni durante e dopo l’acquisizione delle immagini, l’approccio basi- lare dell’imaging relativo alla mammografia a raggi X e` essenzialmente lo stesso della radiografia convenzionale, basato cioe`, nel produrre un’immag- ine, sul contrasto creato dalle piccole differenze nei coefficienti di attenuazione lineare tra il tessuto adiposo e quello ghiandolare. Un recente miglioramento alle tradizionali tecniche di mammografia e` il 4 1. Il problema diagnostico Full-Field Digital Mammography (FFDM), in cui la pellicola a raggi X e` sostituita dalla presenza di alcuni rilevatori che convertono le radiazioni in segnali elettrici: questi ultimi sono utilizzati per produrre immagini digitali che possono essere rielaborate attraverso l’uso di appositi sistemi di indi- viduazione che riescono a focalizzare le aree in cui siano presenti densita` anomale, masse o calcificazioni servendosi di algoritmi di segmentazione o di ricognizione di modelli. La mammografia a raggi X ha pero` difetti significativi: per prima cosa, e` una modalita` a bassa sensibilita`, infatti perde approssimativamente uno ogni cinque tumori maligni presenti al momento della radiografia. Questo falso- negativo incorre frequentemente nelle donne con un tessuto particolarmente denso, spesso le donne piu` giovani. Anche i falsi-positivi sono frequenti: attualmente circa il 75% di tutti i campioni testati risultano, erroneamente, come affetti da lesioni benigne ([13]). Tutto cio` si traduce in una bassa specificita` di questo tipo di imaging i cui risultati, non si deve trascurare, sono sempre da mettere in relazione anche con l’abilita` del medico che prende visione della radiografia. A quanto detto si deve aggiungere, poi, l’inconveniente di una necessaria ma fastidiosa compressione del seno al momento dell’esame e, soprattutto, la nota controindicazione dell’invasivita` dei raggi X che, per quanto le tecniche di ultima generazione riducano a quantita` minime l’esposizione del paziente alle radiazioni, non e` tuttavia ancora trascurabile. 1.3 Tecniche alternative per la diagnosi del tumore al seno Numerose nuove tecnologie sono tutt’ora in fase di sviluppo e potranno nei prossimi anni migliorare notevolmente la qualita` dei risultati ottenibili nella prevenzione del tumore al seno, incrementandone la precisione della 1.3 Tecniche alternative per la diagnosi del tumore al seno 5 diagnosi, abbassandone i costi e riducendo al minimo la pericolosita` delle tecniche utilizzate. Ne sono esempi la CAD (Computer Aided Detection), la mammografia digitale e l’MRI-screening. Mentre i primi due sono evoluzioni della classica tomografia a raggi X - della seconda abbiamo gia` accennato nel paragrafo precedente mentre la prima si distingue perche` provvista di una modalita` automatica di individuazione di caratteristiche sospette senza che queste debbano essere svelate da occhio umano - la terza e` invece una tecnica rad- icalmente diversa da quella della mammografia: qui, infatti, il corpo viene immerso in un forte campo elettromagnetico statico e, mano a mano che la situazione si rilassa per tornare alla normalita` di partenza, se ne misura la magnetizzazione nei tessuti. Ricordiamo che nella tomografia a raggi X, invece, i tessuti venivano colpiti ripetutamente e da diverse angolazioni da fasci di raggi, i cui residui venivano poi misurati tramite antenne recettrici appositamente situate intorno all’oggetto. In fase ancora prototipale sono il tomografo EIT (Electrical Impedance Tomography), che sfrutta le proprieta` di impedenza elettrica del corpo, il tomografo ottico ed il tomografo a microonde. Il primo, che nella sua ri- costruzione si basa sul confronto tra le misurazioni delle variazioni del poten- ziale elettrico relativo a vari punti appartenenti all’oggetto del quale si vuole ottenere un’immagine, ha il fondamentale difetto di basarsi sulla risoluzione di un problema matematico non lineare e fortemente mal posto. Il secon- do ricrea un’immagine dell’oggetto in base al modo in cui questo respinge o assimila fasci di luce intensa inviatigli contro; ha pero` il difetto di poter lavo- rare soltanto su oggetti almeno parzialmente luce-trasmittenti e, per questo, e` indicato in particolar modo per imaging relativo a tessuti leggeri: il tessuto da cui e` formato il seno e` tra questi. L’ultimo, il tomografo a microonde, e` un’altra innovazione alla quale si sta lavorando da qualche anno e, come tale, presenta, parallelamente a tutta una serie di buone qualita`, anche un numero di problemi che dovranno es- sere risolti affinche` le microonde possano davvero essere proposte come seria 6 1. Il problema diagnostico alternativa all’uso dei raggi X. 1.4 Tomografia a microonde I principi alla base della teoria relativa alla tomografia a microonde of- frono numerosi vantaggi nella rilevazione sistematica della salute corporea. L’utilizzo delle microonde, intanto, porta bassi (se non nulli) rischi per la salute e ha la non trascurabile qualita` di non necessitare di un supporto tecnologico eccessivamente sofisticato, caratteristica che ha anche un signi- ficativo impatto sul costo di produzione di apparecchiature e onde che restano bassi rispetto a quelli relativi agli altri tomografi. Dal punto di vista delle proprieta` di imaging, poi, si hanno ulteriori vantaggi: le applicazioni diag- nostiche delle microonde sono basate sul contrasto tra proprieta` dielettriche che, nel caso di tumore al seno, possono avere anche il 40% di differenza rispetto a quelle del tessuto sano. Inoltre, alla frequenza delle microonde, l’attenuazione e` molto contenuta. Da tutte queste premesse ne puo` seguire la conclusione che la mammografia possa davvero rappresentare una tipolo- gia di screening sensibile, specifico, non invasivo e poco costoso, ideale per la routine della mammografia. Tuttavia, esistono anche alcuni difetti: il problema fondamentale del- l’imaging a microonde e` insito nel processo di misurazione dei dati. Un’onda elettromagnetica di circa 1 Ghz di frequenza ha, in un tessuto biologico, una lunghezza d’onda pari a qualche centimetro, cioe` pressapoco la stessa dimen- sione dell’organo sotto investigazione. Vigenti alcune condizioni di risonanza, gli effetti di diffrazione non sono trascurabili e il problema inverso di ricostru- ire cio` che un tessuto racchiude sotto di se` si traduce in un problema non lineare fortemente instabile. L’individuazione di un tumore attraverso l’uso delle microonde puo` es- sere perseguita in due modi: analizzando il campo diffuso, cioe` paragonando quello relativo al soggetto in questione a quello del caso di un individuo 1.4 Tomografia a microonde 7 sano, in una modalita`-radar, oppure ricostruendo l’interno del tessuto at- traverso le informazioni sul campo diffuso misurate tramite rilevatori, in una modalita`-tomografo. Di questi, siamo qui interessati esclusivamente al sec- ondo approccio. Ne daremo ora una veloce descrizione per cio` che riguar- da il suo funzionamento globale nel caso della mammografia, a partire dal- la modellizzazione delle quantita` in gioco, fino ad arrivare ad una piccola schematizzazione dell’hardware che, a tutti gli effetti dovra` entrare in gioco al momento dell’applicazione della teoria, senza tralasciare un breve accenno ai principi di massima della teoria matematica che risolve il problema inverso di ricostruzione e di cui ci occuperemo piu` approfonditamente in seguito. Nella modellizzazione del seno assegneremo ad ogni tessuto un corrispon- dente indice di rifrazione scritto come funzione della frequenza ω compresa tra 100 Mhz e 20 Ghz: n2(x) = 1 0 ((x) + iσ(x) ω ) = ∞ + s − ∞ 1 + iωτ − i σs ω0 dove i parametri di Debye s, ∞, τ , σs sono scelti coincidenti con i dati scientifici pubblicati [18]. Diamo, poi, un’idea di quella che sara` la struttura materiale del mam- mografo a microonde. Come mostra la figura 1.1, le misurazioni verranno effettuate considerando sezioni circolari del seno: su opportune guide cir- colari parallele, poste tutt’intorno ad esso, ruoteranno sorgenti ed antenne. La sezione di seno individuata dal piano a cui una di queste circonferenze appartiene sara`, chiaramente, quella sulla quale indagheremo la presenza di un tumore. Infine, variando la coordinata dell’altezza delle sezioni otterremo una rappresentazione tridimensionale del seno e dei suoi tessuti interni. Un accenno alla teoria matematica reggente l’inversione: il problema inverso di scattering a microonde e` un problema non lineare e mal posto ed e`, pertan- to, molto difficile da trattare. Esistono alcuni differenti metodi di approccio al problema e, di tutti, qui abbiamo scelto di occuparci della famiglia dei metodi qualitativi. Questa classe di metodi - come vedremo in seguito - non si pone come obiettivo di ricostruire il valore dei parametri elettrici in gioco punto per punto, bens`ı si propone di individuarne esclusivamente le discon- 8 1. Il problema diagnostico 100 200 300 400 500 600 20 40 60 80 100 120 Figura 1.1: Schema del funzionamento di un mammografo e motivazione della scelta di un modello circolare per la sezione di seno. tinuita`. In questo modo, si potra` pervenire ad una riscrittura equivalente del problema la cui risoluzione corrispondera` - lo dimostreremo - a quella di una equazione integrale lineare. Come si puo` capire, questa e` una semplificazione notevole del problema: prima dell’avvento di questo nuovo approccio, infatti, soltanto due erano le strade percorribili. Da un lato, attaccare il problema nella sua non linearita` con l’ausilio di metodi iterativi, dall’altro linearizzarlo, nei casi in cui valgano condizioni che lo permettano. Senza bisogno di en- trare nei dettagli, si puo` capire come risoluzioni del genere della prima citata abbiano, intrinseco, un costo computazionale elevato; anche la differenza che intercorre tra un metodo linearizzato e un metodo qualitativo e` facile a dirsi: il primo e` un’approssimazione valida soltanto sotto alcune ipotesi; il metodo qualitativo, invece, e` una riscrittura equivalente del problema di scattering inverso. Se e` vero, pero`, che per le caratteristiche sopra elencate i metodi qualitativi risultano piu` evoluti degli altri, non bisogna dimenticare che essi risolvono un problema piu` semplice: a differenza di quelli che ricostruiscono il valori dei parametri elettrici punto per punto, i metodi qualitativi ne indi- vidueranno soltanto le discontinuita`, e cioe`, nel caso di una loro applicazione alla tomogafia, forniranno soltanto posizione, forma e grandezza di un tu- more senza informazioni ulteriori sulle sue caratteristiche fisiche o di quelle dei tessuti circostanti. Capitolo 2 La tomografia a microonde come problema inverso di scattering Allo scopo di giungere ad una dettagliata decrizione della risoluzione del problema di cui abbiamo parlato, nelle sue caratteristiche generali, nel capi- tolo precedente, dobbiamo soffermarci sul passaggio dal fenomeno fisico reale, alla sua schematizzazione matematica. Il nostro obiettivo sara` di ricostruire con la maggior precisione possi- bile la posizione, le dimensioni e la forma del tumore incognito presente nel seno: per perseguirlo, in linea con la schematizzazione dell’hardware illus- trata in precedenza, in luogo di una - piu` complicata - ricostruzione 3D, indagheremo su sezioni bidimensionali riducendoci, in definitiva, ad un prob- lema matematico 2D. Passiamo, quindi, a considerare una sezione di seno: ne approssimeremo la superficie esterna con una circonferenza; vene, ghiandole e tutto cio` che nella realta` del corpo umano si differenzia da quella che e` la carne - per noi materia omogenea di riempimento - nella nostra schema- tizzazione si manifestera` unicamente in una discontinuita` nelle proprieta` di rifrazione dell’onda, ove essa non sia trascurabile. Naturalmente, anche la forma che queste si trovano ad avere in una sezione reale, non potra` che 9 10 2. La tomografia a microonde come problema inverso di scattering -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Figura 2.1: Modellizzazione di una sezione di seno: le due circonferenze piu` grandi in blu delimitano lo strato di pelle; in rosso abbiamo le vene, una tagliata parallelamente (rettangolo), l’altra ortogonalmente; in grigio la sezione di una ghiandola e in bordeaux quella del tumore; lo strato, bianco, di riempimento sara` quello del grasso. essere ricondotta, nel nostro modello, ad una geometria piu` semplice e piu` regolare. In pratica, quella che nella realta` e` una sezione di seno, verra` modellizzata in una circonferenza avente racchiuse all’interno altre forme piu` piccole; in ognuna delle aree di piano da queste delimitate - esternamente e internamente - avremo coefficienti di rifrazione costanti. Considereremo l’oggetto come immerso nel vuoto. Questo per cio` che riguarda la descrizione statica del modello; dobbi- amo ora descrivere il modello nelle sue caratteristiche dinamiche, ovvero la schematizzazione del quando - come nella realta` - inviamo un’onda elettro- magnetica nella direzione dell’oggetto e, di questa, ne misuriamo il rifrarsi ed il propagarsi. 2.1 Formulazione del problema diretto 11 2.1 Formulazione del problema diretto Nel piano cartesiano R2, consideriamo la seguente situazione: un punto x0 posto di fronte ad un oggetto di forma circolare e di definite proprieta` fisiche, delle quali il coefficiente di rifrazione n(x) sara` costante a tratti. Dal punto si propaga un’onda elettromagnetica che, nella porzione di piano a cui l’oggetto appartiene, lo andra` ad urtare, penetrandolo in parte ed essendone rifratta in altra parte, in base alle caratteristiche fisiche dell’oggetto sopra definite. Cio` che ci interessa, nella risoluzione del problema diretto, e` ricostruire il campo elettromagnetico u generatosi dopo il contatto onda-oggetto, calcolandolo in uno qualsiasi dei punti del piano. Cominciamo definendo le equazioni che regolano la situazione sopra de- scritta: ∆u+ k2n2(x)u = 0 in R2 (2.1) u(x) = ui + us con ui = expikx·d (2.2) lim r→∞ √ r( ∂us ∂r − ikus) = 0. (2.3) Nell’equazione 2.1 k e` il numero d’onda e n(x) l’indice di rifrazione puntuale; la 2.2 descrive il comportamento fisico dell’onda al contatto con una superfi- cie costituente una discontinuita` nell’indice di rifrazione n rispetto a quello, (uguale a 1), proprio del vuoto: il campo, qui, sara` costituito dalla somma del valore dell’onda nella sua parte proveniente direttamente dalla sorgente ui e dell’onda scatterata us, cioe` il residuo d’onda rimbalzato dalla superficie dell’oggetto discontinuo o, a seconda della posizione del punto rispetto alla sorgente, penetrato attraverso la superficie di discontinuita`. L’equazione 2.1, detta condizione di radiazione di Sommerfeld, costitu- isce la condizione di decadimento all’infinito dell’onda che e` poi cio` tramite cui riusciamo a distinguere l’onda uscente (che la verifica e che e` l’onda che ci interessera` misurare quando definiremo il problema inverso) da quella entrante. 12 2. La tomografia a microonde come problema inverso di scattering La condizione di Sommerfeld assieme alle condizioni di continuita` del campo e della sua derivata normale che imporremo ai bordi delle superfici di discontinuita` del coefficiente di rifrazione dell’onda, ci dara` l’unicita` del- la soluzione e, come vedremo nel prossimo paragrafo, contribuira` al buon posizionamento del problema diretto. Elenchiamo, ora, alcuni risultati introduttivi: Definizione 2.1. Definiamo rispettivamente funzione di Bessel Jn, funzione di Neumann Yn e funzione di Hankel di primo tipo H(1)n le seguenti: Jn(z) = ∞