Le basi neurochimche dello stress: variazioni di neurotrasmettitori nei soggetti stressati

2 
INTRODUZIONE 
 
La sopravvivenza e il benessere di tutti gli organismi viventi richiede appropriate risposte 
fisiologiche alle sfide ambientali al fine di mantenere l’omeostasi del corpo. Il ripristino e 
il mantenimento dell’omeostasi, intesa come equilibrio psico-fisico, comporta 
l’attivazione di risposte neuroendocrine e del Sistema Nervoso Autonomo (SNA) in 
conseguenza dello stress
1
. Tale termine è stato introdotto nel 1936, con un articolo 
pubblicato su Nature da Hans Selye, medico e scienziato di origine ungherese,  il quale 
inizialmente descrisse “una sindrome prodotta da diversi agenti nocivi”
2
 caratterizzata da 
una medesima reazione, indipendente dal tipo di sostanze iniettate nell’animale da 
esperimento. Selye, segnalò che essa era caratterizzata da un aumento fisico e funzionale 
(o ipertrofia) di quella parte della ghiandola surrenale chiamata “corteccia” (o “zona 
corticale”) e da una riduzione (atrofia), invece, del timo (la ghiandola posta dietro lo 
sterno che svolge un ruolo fondamentale nel sistema immunitario e che degenera con 
l’età) e delle strutture linfatiche. Selye, mostrò quali reazioni fisiche avvenivano 
sistematicamente in risposta ad una varietà di stimoli nocivi. Egli fu il primo a parlare di 
Sindrome d’adattamento generale (GAS) alla situazione stressante (stressor)
3
. Queste 
risposte collettive di stress sono mediate da circuiti prevalentemente posti nel proencefalo 
limbico, nell’ippocampo e nel tronco encefalico, così che i rispettivi contributi del sistema 
neuroendocrino e di quello autonomo siano sintonizzati in conformità alla modalità ed 
 
 
1
  Herman J. P., Adams D. & Prewitt C. M., Regulatory changes in neuroendocrine stress-integrative circuitry produced by a variable stress 
paradigm. Neuroendocrinology 61, 180–190, 1995. 
2
  Selye H., A Syndrome Produced by Diverse Nocuous Agents. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 1936. 
3
  Selye H., History of the Stress Concept. Ch. 2 in Leo Goldberger and Shlomo Breznitz Handbook of Stress: Theoretical and Clinical 
Aspects . Free Press, 1982.
3 
intensità dello stressor
4
. Recenti studi
5
 dimostrano che le molecole di adesione cellulare 
della superfamiglia delle immunoglobuline (NCAM e L1) sono importanti mediatori degli 
effetti dello stress sul cervello. Regimi di stress cronico si hanno quando ci si trova in una 
condizione tale da determinare alterazioni delle funzioni psichiche fino a condurre ad 
atrofia ippocampale e deterioramento di apprendimento-spaziale. Lo stato di stress 
cronico conduce ad un’incapacità di gestire gli eventi: sia nel senso di non riuscire a 
risolvere le condizioni di difficoltà che si presentano, sia nel senso di incapacità a 
prevenirle. Ciò accade in maniera inconsapevole, tale da determinare l’intensificarsi ed il 
proliferare di ostacoli ed eventi stressanti. L’esposizione allo stress cronico, infatti, altera 
fisicamente la struttura e la funzione delle regioni del cervello coinvolte nel controllo di 
risposte dell’HPA allo stress. L’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-corticosurrene 
(HPA) genera un aumento del tasso di glucocorticoidi circolanti tale da determinare un 
danno neuronale da stress-indotto. Quindi le molecole di adesione cellulare risultano 
essere potenziali bersagli terapeutici per il trattamento di disturbi legati allo stress 
cognitivo
6
. Lo stress è motivo diretto di una crescente patologia psichica aspecifica: 
pensieri ripetitivi, irritabilità, attacchi di panico, senso d'allarme, insonnia, ansia, difficoltà 
di concentrazione e di decisione
7
. Inoltre, innumerevoli studi sulla correlazione tra stress e 
malattia
8
 hanno dimostrato il collegamento stretto tra condizioni alterate di stress ed 
alcune disfunzioni biologiche profonde come patologie cardiache, dermatiti, 
 
 
4
 AA. VV., DSM-IV, Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali. Ed. Masson,1996. 
5
 Grant N. J., Claudepierre T., Aunis D. & Langley K., Glucocorticoids and nerve growth factor differentially modulate cell adhesion 
molecule L1 expression in PC12 cells. J. Neurochem. 66, 1400–1408, 1996. 
6
  Luine V., Villegas M., Martinez C. & McEwen B. S., Repeated stress causes reversible impairments of spatial memory performance. 
Brain Res. 639, 167–170, 1994. 
7
  AA. VV., DSM-IV, Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali. Ed. Masson,1996. 
8
  Ruberman, W., Weinblatt, E., Goldberg, J.D., Chaudhary, B.S, Psychosocial influences on mortality after myocardial infarction. New 
England Journal of Medicine, 311, 552-559, 1984.
4 
indebolimento del sistema immunitario e tumori. Situazioni e accadimenti della vita, per il 
loro significato ed impatto emozionale, possono, in talune circostanze, indurre o 
precipitare in eventi psicologici latenti
9
. Il nucleo centrale dell’amigdala (CeA) ha 
ricevuto una notevole attenzione grazie al suo coinvolgimento nella regolazione autonoma 
e nella sua associazione con i comportamenti stress-correlati (in particolare, le risposte di 
paura)
10
. L’amigdala ha una relazione particolare con lo stress, poiché è dalle regioni 
prefrontali che partono input verso il cuore emotivo del nostro cervello ed è sempre da qui 
che parte anche la sua regolazione. In corso di stress cronico, queste aree tendono a ridursi 
e cioè i neuroni tendono a morire determinando atrofia del tessuto nervoso
11
. Questo vuol 
dire che non solo si avrà più difficoltà a gestire le emozioni, in quanto l’amigdala 
mancherà di un controllo adeguato, ma che si avrà anche più difficoltà a ragionare 
correttamente e quindi a comportarsi adeguatamente ed efficacemente. L’amigdala si 
presenta come il “cuore” emotivo del nostro cervello, difatti, il CeA ha un ruolo 
nell’integrazione dei componenti autonomi dello stress psicogeno
12
. Quindi, mentre i 
primi apprendimenti su questa area a forma di mandorla (da cui il nome) ne avevano 
caratterizzato soprattutto la funzione di allerta, quindi legata allo stress e all’emozione 
della paura, quelli odierni hanno allargato il suo ruolo anche alle emozioni positive
13
. 
L’amigdala è implicata anche nell’apprendimento mnemonico, svolge perciò un ruolo 
molto più generale legato alla gestione delle emozioni, della cognizione e quindi del 
 
 
9
  Dayas C. V., Buller K. M. & Day T. A., Neuroendocrine responses to an emotional stressor: evidence for  involvement of the medial but not 
the central amygdala. Eur. J. Neurosci. 11, 2312–2322, 1999. 
10
  Antonietti A., Balconi M., Mente ed economia. Ed. Mulino, 2008. 
11
  Dayas C. V., Buller K. M. & Day T. A., Neuroendocrine responses to an emotional stressor: evidence for  involvement of the medial but not 
the central amygdala. Eur. J. Neurosci. 11, 2312–2322, 1999. 
12
  Roozendaal B., Koolhaas J. M. & Bohus B., Differential effect of lesioning of the central amygdale on the bradycardiac and behavioral 
response of the rat in relation to conditioned social and solitary stress. Behav. Brain Res. 41, 39–48, 1990. 
13
  Antonietti A., Balconi M., Mente ed economia. Ed. Mulino, 2008.
5 
comportamento
14
. In corso di stress cronico, a differenza delle aree prefrontali e 
dell’ippocampo, l’amigdala tende ad ingrandirsi ed a diventare iperattiva
15
. Questo spiega 
ansia, aggressività, esagerata risposta emotiva e di stress. Numerosi studi legano 
l’ippocampo con l’inibizione dell’asse HPA
16
 L’ipotalamo è una minuscola area che 
svolge funzioni fondamentali per la vita. Regola la fame e la sazietà, la temperatura 
corporea, la pressione arteriosa, ma interviene anche nella socialità e, soprattutto per 
mezzo dell’ipofisi, gestisce il sistema ormonale del nostro organismo
17
. L’ippocampo, 
invece, svolge due funzioni fondamentali: la memorizzazione e la regolazione delle 
risposte di stress
18
. La nostra memoria, che è anche la nostra identità, ha un perno in 
quest’area. Se l’ippocampo funziona male, la memorizzazione è imprecisa
19
. È quello che 
accade, in modo naturale, quando una persona incanutisce. In corso di stress cronico è 
come se il cervello fosse sottoposto a un processo rapido di senilità . Questo fenomeno è 
stato continuamente documentato negli animali da esperimento e, dal 1998, anche sugli 
esseri umani
20
. I meccanismi attivati sembrano essere due: da un lato i neuroni 
dell’ippocampo, per l’eccesso di cortisolo prodotto dallo stress, cominciano a morire
21
 e, 
 
 
14
  Stork O. et al., Recovery of emotional behaviour in neural cell adhesion molecule (NCAM) null mutant mice through transgenic expression of 
NCAM180. Eur. J. Neurosci. 12, 3291–3306, 2000. 
15
  Dayas C. V., Buller K. M., Crane J. W., Xu Y. & Day T. A., Stressor categorization: acute physical and psychological stressors elicit 
distinctive recruitment patterns in the amygdala and in medullary noradrenergic cell groups. Eur. J. Neurosci. 14, 1143–1152, 2001. 
16
  Herman J. P. et al., Central mechanisms of stress integration: hierarchical circuitry controlling hypothalamo-pituitary-adrenocortical 
responsiveness. Front. Neuroendocrinol. 24, 151–180, 2003. 
17
 Gary A. T. e Kevin T. P., Anatomia & fisiologia. Ed. Ambrosiana, 2005. 
18
  Herman J. P. et al., Central mechanisms of stress integration: hierarchical circuitry controlling hypothalamo-pituitary-adrenocortical 
responsiveness. Front. Neuroendocrinol. 24, 151–180, 2003. 
19
  Ruit K. G. & Neafsey E. J., Hippocampal input to a “visceral motor” corticobulbar pathway: an anatomical and electrophysiological study 
in the rat. Exp. Brain Res. 82, 606–616, 1990. 
20
  Lupien S. J.,  The associations among hippocampal volume, cortisol reactivity, and memory performance in healthy young men. Psychiatry 
Research: Neuroimaging, vol. 155, no. 1, pp. 1–10, 2007. 
21
  Vreugdenhil E., de Kloet E. R., Schaaf M. & Datson N. A., Genetic dissection of corticosterone receptor function in the rat 
hippocampus. Eur. Neuropsychopharmacol. 11, 423–430, 2001.
6 
dall’altro, lo stress blocca la rigenerazione dei neuroni
22
. Il nostro ippocampo contiene un 
livello di cellule, cosiddette staminali, che ininterrottamente rimpiazzano i neuroni 
invecchiati e vanno a formare nuovi circuiti nervosi, principalmente quando memorizzano 
cose nuove. La stimolazione ippocampale diminuisce la secrezione di glucocorticoidi nei 
ratti e negli umani, mentre il danno ippocampale aumenta la secrezione stress-indotta. In 
particolare, gli effetti della lesione sono più evidenti durante la fase di recupero della 
secrezione stress-indotta di glucocorticoidi, coinvolgendo l’ippocampo nella regolazione 
dell’interruzione delle risposte (stress-indotte) dell’HPA
23
. La psicologia, fin dagli albori 
come scienza autonoma con Sigmund Freud, ha messo in luce l’importanza delle prime 
esperienze di vita nel forgiare la norma di regolazione delle emozioni, e quindi le possibili 
patologie psichiatriche da adulto
24
. Lo stress, non è né positivo né negativo: gli stress 
individuati da noi provocano risposte molto diverse da quelle degli stress che vorremmo 
evitare, ma dobbiamo sopportare. Gli eventi hanno sempre a che fare con un individuo 
che li impregna di significati personali e che si batte per gestirli al meglio delle proprie 
possibilità. Ciò che fa  la differenza è sempre come la persona vive la situazione. In anni 
più recenti, studiosi come John Bowlby, hanno esaminato lo studio dei legami che si 
plasmano tra il bambino e sua madre, la famiglia nel suo insieme, arrivando a 
standardizzare diversi “stili di attaccamento” che formeranno la base per lo stile di 
regolazione delle emozioni che quel bambino utilizzerà non solo nell’infanzia, ma anche 
quando sarà adulto
25
. Un bambino che ha avuto nei primi anni di vita una rapporto con la 
propria  madre e con la propria famiglia caratterizzato da insicurezza, instabilità emotiva o 
 
 
22
 Farnè M.,Lo stress, Il Mulino Editore,Bologna, 1999. 
23
  Iversen S., Iversen L. & Saper C. B., Principles of Neural Science. Eds Kandel, E. R., Schwartz, J. H. & Jessell, T. M. McGraw-
Hill, New York, 2000. 
24
  Freud S., Nevrosi e psicosi. Opere cit., Vol. 9, 1924. 
25
  Bowlby J., Attaccamento e perdita, vol. 1: L'attaccamento alla madre. Tr. it. Boringhieri, Torino, 1973.