La stimolazione magnetica transcranica applicata allo studio e alla riabilitazione della malattia di Alzheimer

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INTRODUZIONE  
 
 
La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una tecnica per la 
stimolazione non invasiva del cervello. Essa sfrutta l’induzione di campi 
magnetici per attivare la corteccia cerebrale. La Tms, per le sue caratteristiche 
tecniche, è considerata all’interno del mondo scientifico uno strumento di 
grande interesse per indagare il funzionamento del sistema nervoso (Bricolo et 
al, 2010). 
L’obiettivo che ci si propone in questa tesi è quello di evidenziare le 
possibilità riabilitative, oltre che conoscitive e diagnostiche, aperte dall’utilizzo 
della TMS su pazienti affetti dalla Malattia di Alzheimer (AD, Alzheimer 
Disease). Infatti, numerose ricerche sostengono che la TMS possa favorire la 
riabilitazione dei pazienti AD.  
L’AD è una patologia neurodegenerativa primaria, progressiva ed 
irreversibile; di cui ancora non si conoscono completamente le cause e i 
meccanismi patogenetici (Castellani et al, 2010). Quello che è certo è che la 
sua diffusione è aumentata notevolmente negli ultimi decenni e il costo per il 
trattamento/gestione dei malati AD ha un impatto notevole sia a livello sociale 
sia individuale (St George Hyslop, 2000). Ragion per cui è sempre più urgente 
la ricerca di soluzioni terapeutiche risolutive o che almeno migliorino la 
sintomatologia dei malati.
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Nella presente tesi inizialmente sono descritte le manifestazioni cliniche, 
il decorso naturale dell’AD e il percorso diagnostico in uso per rilevare la 
presenza della patologia. Successivamente sono passate in rassegna le 
principali acquisizioni scientifiche sulla malattia, come le ipotesi eziologiche 
più accreditate e i meccanismi patogenetici sottostanti all’esordio e alla 
progressione dei sintomi dell’AD. 
Nella seconda parte della tesi si descrivono le caratteristiche, le funzioni 
e le applicazioni della TMS. Infine si discutono le possibilità aperte dall’uso 
della TMS sull’AD. Infatti, la TMS è uno strumento sempre più utilizzato, 
poiché, consente lo studio e l’indagine delle alterazioni del sistema nervoso in 
vivo ed in modo non invasivo (Bonfiglioli e Castiello, 2005). D’altro canto, si 
ritiene che i treni di impulsi inviati dalla TMS ripetitiva (rTMS) siano in grado 
di elicitare fenomeni di neuroplasticità nel cervello (Solé-Padullés et al., 2006); 
per cui è sempre più probabile il suo impiego nella riabilitazione dei deficit 
cognitivi dei pazienti AD.
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PRIMO CAPITOLO 
LA DEMENZA DI ALZHEIMER:  
CONSIDERAZIONI INTRODUTTIVE E ASPETTI CLINICI 
 
 
1.1 Definizione della demenza 
Il termine demenza deriva dal latino e significa: essere privato della 
propria mente. Le tracce più antiche di questo termine risalgono al 20 DC, 
quando Aulo Cornelio Celso lo utilizzò nel De Medicina. per indicare in modo 
sommario tutti gli stati di alterazione mentale e comportamentale. Di 
conseguenza per molto tempo questo termine ha avuto un significato molto 
ampio anche in ambito medico (Tabaton, 2000). Il significato che ha assunto 
nei giorni nostri è il risultato di lunghe discussioni all’interno del mondo 
scientifico e accademico. Infatti, oltre che distinguere, le patologie 
dementigene dai disturbi mentali su base funzionale e dalle condizioni di 
ritardo mentale congenito, è stato necessario tenere in considerazione due nodi 
problematici: da una parte evidenziare la complessità  del quadro clinico, 
d’altra parte dare ai clinici un valido punto di riferimento per effettuare la 
diagnosi.  
Attualmente, il termine demenza è utilizzato per indicare delle sindromi 
che si manifestano in modo caratteristico nell’ età adulta, principalmente nella 
maturità o nella senescenza, esse sono caratterizzate da <<una complessa 
modificazione comportamentale, di tipo quasi esclusivamente riduttivo, in cui
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si assommano molteplici difetti di natura cognitiva e psichiatrica […] ad 
andamento evolutivo sistematicamente peggiorativo>> (Splinner, 1985). 
Una definizione che descrive in modo più specifico la demenza di 
Alzheimer è quella data dal Committee of Geriatrics del Royal College of 
Physicians Britannico (cit. in Ladavas e Berti, 2009) secondo cui la demenza 
consiste: “nella compromissione delle funzioni corticali superiori, compresa la 
memoria, della capacità di far fronte alle richieste del quotidiano e di svolgere 
le prestazioni percettive e motorie già acquisite in precedenza, di mantenere un 
comportamento sociale adeguato alle circostanze e di controllare le proprie 
reazioni emotive: tutto ciò in assenza di compromissione dello stato di 
vigilanza”. 
       Questa definizione, peraltro simile a quella del DSM IV TR 
(American Psychiatric Association, 2000), è basata sul quadro clinico dell’AD 
poiché è così diffusa da essere diventata la demenza per antonomasia. Una 
caratteristica saliente segnalata nella definizione sopra riportata è 
l’incompetenza ecologica (Splinner, 1985), termine utilizzato per indicare la 
progressiva incapacità del soggetto demente a svolgere le attività quotidiane a 
causa del progressivo declino delle funzioni cognitive.  
L’incompetenza ecologica è un tratto comune a tutte le sindromi 
dementigene, tuttavia sono molteplici le cause di demenza cosi come diversi 
possono essere i quadri clinici con cui si manifestano. Per quanto riguarda la 
demenza presa in oggetto in questa tesi, la malattia di Alzheimer, si manifesta 
inizialmente con un quadro clinico in cui predominano deficit di tipo
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strumentale, cioè la malattia è caratterizzata da disturbi di memoria, afasia, 
aprassia e agnosia, questa manifestazione caratteristica dipende dalla 
degenerazione delle regioni cerebrali temporo-parietali che presiedono alle 
funzioni strumentali (Vallar e Papagno, 2007). Inoltre, la presenza costante dei 
deficit neuropsicologici sopra elencati, insieme al maggior addensamento (non 
esclusivo) delle lesioni degenerative nella neocorteccia, fa si che l’AD sia 
universalmente considerata il prototipo delle demenze corticali, e possa essere 
contrapposta alle forme di demenza (il morbo di Parkinson in primis) con 
lesioni principalmente sottocorticali, caratterizzate dalla presenza di disturbi 
affettivi e motori. 
Molteplici sono anche le cause alla base del deterioramento mentale 
(Carbone, 2008), una classificazione ampiamente accettata racchiude le 
demenze due gruppi: le forme primarie, progressive e irreversibili e le forme 
secondarie. Sono definite primarie, progressive e irreversibili, quelle malattie 
che colpiscono direttamente e inesorabilmente il tessuto cerebrale, fanno parte 
di questo gruppo: la malattia di Alzheimer, la demenza a corpi di Lewy (DLB), 
le demenze fronto-temporali (FTD), il Parkinson, la paralisi sopranucleare 
progressiva, la degenerazione cortico-basale, la degenerazione spino 
cerebellare, la malattia di Huntington, l’atrofia multi sistemica ecc… Le forme 
secondarie di demenza sono la conseguenza di patologie cerebrali non causate 
da una degenerazione neuronale (ad es. l’ emorragia o l’ischemia cerebrale, 
tumori o metastasi cerebrali, malattie psichiatriche e infezioni del SNC), di 
patologie a carico di altri organi ( disturbi endocrini o metabolici, malattie
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respiratorie ostruttive e condizioni di carenza di vitamine) o di fattori 
accidentali (traumi cranici e intossicazione da sostanze). Le forme secondarie 
possono a loro volta essere suddivise in reversibili (ad es. carenze vitaminiche, 
idrocefalo ecc…) ed irreversibili (ad es. la demenza vascolare).  
 
1.2 Storia della malattia di Alzheimer 
Il morbo di Alzheimer prende il nome dal suo scopritore, Alois 
Alzheimer, il medico tedesco che per primo documentò la malattia agli inizi del 
‘900; quando intervistò una sua paziente cinquantenne, la signora Auguste D.  
La paziente di Alzheimer presentava tutti i sintomi caratteristici dell’AD. La 
signora morì dopo aver trascorso gli ultimi quattro anni della sua vita 
ricoverata in un istituto per malati di mente; è ricordata come la prima paziente 
cui venne accertata quella che successivamente sarebbe stata una delle 
demenze più conosciute. Alzheimer non condivideva le ipotesi psicoanalitiche 
dominanti in quel tempo, egli era più propenso a cercare alterazioni organiche 
per spiegare i disturbi mentali, tanto da essere chiamato "il medico dei pazzi col 
microscopio" (Maurer e Maurer, 1999). Infatti, non si limitò a descrivere la 
manifestazione clinica della malattia, ma nel novembre del 1906 presentò il 
caso della signora Auguste D. alla 37° assemblea degli psichiatri tedeschi del 
Sud, e descrisse due tipi di lesioni che ancora oggi sono considerate alla base 
dell'etiopatogenesi della malattia: le placche e le alterazioni neurofibrillari. 
Queste osservazioni furono fatte con la collaborazione di due medici italiani: 
Gaetano Perusini e Francesco Bonfiglio. Alzheimer incaricò Perusini di seguire
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i nuovi casi di giovani pazienti “confusi”. Nel 1909 Gaetano Perusini, dopo 
aver studiato altri 4 casi clinici, pubblicò una dettagliata descrizione delle 
manifestazioni cliniche e delle alterazioni neuropatologiche della malattia. 
Perusini concluse che il reperto comune ai quattro casi fosse la formazione 
delle placche e dei grovigli neurofibrillari. Inoltre, a differenza di Alzheimer, 
ritenne opportuno includere la demenza senile e quella presenile in un’unica 
forma di demenza, poiché avevano in comune le stesse alterazioni cerebrali. 
Perusini suppose che nei pazienti AD l’ostacolo al normale funzionamento 
cerebrale fosse la presenza di una sostanza collosa in grado di far aggregare le 
fibrille neuronali, l’esistenza di questa sostanza è stata dimostrata 
scientificamente nel 1984 (Burns et al, 2002).  
Nel 1910 la malattia venne inserita per la prima volta dallo psichiatra 
Emil Kraepelin nel suo Lehrbuch der Psychiatrie, Trattato di Psichiatria, con il 
nome di malattia di Alzheimer o demenza presenile. Seguendo le ipotesi di 
Alzheimer il termine in principio fu utilizzato solo per le forme early-onset, 
con esordio prima dei 65 anni, si è dovuto aspettare sino al 1977 per  unificare 
tutte le forme di Alzheimer sotto un’unica etichetta diagnostica (Carbone, 
2008).  
Occorre precisare che sebbene l’AD era una patologia conosciuta da più 
di 100 anni, inizialmente si considerava solo una curiosità scientifica. Nella 
pratica clinica le diverse forme di demenza erano ricondotte o all’avanzare 
dell’età o inquadrate come manifestazioni variabili di un'unica patologia non 
meglio definibile. Solo negli ultimi 30-40 anni le ricerche e gli studi scientifici
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hanno permesso di svelare, almeno in parte, la presenza di diverse sindromi 
dementigene e i meccanismi alla base di questi disturbi (Bianchin e Faggian, 
2009). Questo crescente interesse è interpretabile anche come la necessità di 
porre un rimedio a quella che è stata definita l’epidemia silente del nuovo 
millennio. Per comprendere la gravità della situazione attuale e quella che si 
prospetta per il futuro nel prossimo paragrafo saranno discussi i dati 
epidemiologici. 
 
1.3 Epidemiologia della demenza di Alzheimer 
Le demenze sono in progressivo aumento in tutto il mondo a causa 
dell’invecchiamento delle popolazioni e dell’aumento dell’aspettativa di vita 
soprattutto nelle società occidentali, questo fenomeno è il prodotto di 
cambiamenti dell'economia, sociali, assistenziali e culturali che hanno 
permesso il realizzarsi di condizioni compatibili con una aumento 
dell’aspettativa di vita (Amoretti e Ratti, 2000). L’invecchiamento delle 
popolazioni comporta un aumento dei casi di demenza, essendo l’età il 
principale fattore di rischio documentato, per lo sviluppo di queste sindromi. 
Adesso, le demenze rappresentano tra gli ultrasessantacinquenni la quarta 
causa di morte nei paesi occidentali; ragion per cui  costituisce una delle più 
importanti emergenze in cui saranno impegnati i sistemi socio-sanitari. Occorre 
precisare che la maggior parte degli studi epidemiologici sulla demenza fanno 
in particolare riferimento alla AD e alla VaD (Demenza vascolare), in quanto la 
malattia di Alzheimer è la causa più frequente di demenza (50-60% dei casi), il
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10-20% è su base vascolare; nel 15% circa dei casi la forma degenerativa e 
quella vascolare coesistono.  
I casi accertati di AD negli Stati Uniti raggiungono i quattro milioni (St 
George Hyslop, 2000), mentre le stime epidemiologiche relative all’Italia 
parlano di oltre 500.000 persone affette dall’AD. Uno studio dell’ILSA ha 
calcolato che in Italia ogni anno sono diagnosticati 80.000 nuovi casi di AD e 
dal 2020 vi saranno 113.000 nuovi casi di demenza in Italia (Di Carlo et al., 
2002). Per quanto riguarda la situazione mondiale si prevede che nel 2030 
saranno circa quattordici milioni i malati di AD. 
Per quanto riguarda i dati sulla prevalenza e sull’incidenza dell’AD il 
bollettino epidemiologico italiano (Vanacore et al., 2005) sostiene che in 
Europa la demenza di Alzheimer abbia una prevalenza (cioè i casi censiti al 
momento della rilevazione) nella popolazione variabile tra le diverse fasce di 
età. Si osserva un aumento di casi, tra i soggetti più anziani soprattutto se di 
sesso femminile, mentre la prevalenza è omogenea tra i diversi gruppi etnici. I 
valori riportati dallo studio vanno dallo 0,7% per la classe d’età 65-69 anni al 
23,6% per le ultranovantenni, rispetto agli uomini i cui valori variano 
rispettivamente dallo 0,6% al 17,6%. Anche il numero di nuovi casi l’anno 
(incidenza) aumenta in modo esponenziale tra i soggetti appartenenti alle classi 
di età più elevata, infatti, si va da 0,9 casi per 1000 uomini nella fascia di età 
compresa tra i sessantacinque e i sessantanove anni a venti casi in quella con 
età maggiore di novanta anni. L’incidenza per le donne varia da 2,2 a 69 per le 
medesime classi di età.