La sindrome di Prader - Willi. Uno studio sperimentale del deficit di Working Memory.

INTRODUZIONE
Il presente lavoro di tesi ha l'ambizioso obiettivo di descrivere, dal punto 
di vista delle manifestazioni patologiche, sia a livello comportamentale che 
cognitivo, la sindrome di Prader – Willi (PWS); mira, inoltre, a confrontare le 
performance di Working Memory tra soggetti affetti da PWS e soggetti 
normodotati. 
Tale ricerca non si inserisce in un quadro di studi universitari già avviati, 
ma, con l'aiuto del Prof. Rossi e della Prof.ssa De Caro, è frutto della mia 
personale voglia di indagare riguardo tale patologia rara, presente nella mia stessa 
famiglia.
Il lavoro è composto da tre parti fondamentali: la prima, costituita dai 
primi tre capitoli, è di tipo compilativo e cerca di spiegare la sindrome di Prader – 
Willi in linee generali, la disfunzione ipotalamica in essa presente e in ultimo è 
presente una breve rassegna sul disturbo compulsivo, sintomo caratterizzante la 
sindrome; la seconda parte è  un'indagine sulle principali manifestazioni che 
caratterizzano la sindrome; la terza, la parte sperimentale, riguarda il deficit di 
Working Memory.
Nel primo capitolo viene descritta la PWS sotto diversi profili: genetico, 
diagnostico, sintomatologico e dello sviluppo. In questo capitolo, ho voluto 
affrontare, anche se non troppo approfonditamente, l'analisi differenziale con la 
sindrome di Angelman, lo spettro autistico in soggetti affetti da PWS e le 
ripercussioni della sindrome nell'ambito familiare. 
Nel secondo capitolo ho esaminato alcuni aspetti della PWS collegati alla 
disfunzione ipotalamica, come l'iperfagia, i disturbi del ciclo sonno-veglia, le 
disfunzioni a livello riproduttivo e i disturbi della memoria. La copiosità di tale 
capitolo risente, in maniera profonda, della scarsa mole di lavori e riferimenti 
esistenti in materia. 
Il terzo capitolo è costituito da una breve rassegna che riassume i 
principali contributi delle precedenti ricerche riguardo il disturbo compulsivo 
della PWS, che si manifesta nella specifica forma dello skin-picking, elaborata 
anche grazie all'aiuto prestatomi dal  Prof. Giulio Lancioni e dal Prof. Fabrizio 
Stasolla.
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Il quarto capitolo mostra, invece, i risultati di un'indagine inerente alle 
principali manifestazioni patologiche della PWS, compiuta attraverso la 
somministrazione di un questionario, appositamente elaborato da me in 
collaborazione con la prof.ssa Maria Fara De Caro, ai genitori di bambini e 
ragazzi affetti da sindrome di Prader – Willi.
Il quinto capitolo più specificatamente indirizzato alla ricerca oggetto 
della presente tesi, cui il Dipartimento di Scienze Neuropsicologiche e 
Psichiatriche del Policlinico di Bari, e in particolare il Dott. Pennelli, hanno 
offerto un imprescindibile contributo, ha visto la partecipazione di soggetti 
normodotati e di soggetti affetti da sindrome di Prader  - Willi e ha l'ambizione di 
dimostrare , attraverso la somministrazione di un test di WM verbale e visuo-
spaziale, fornitomi dal Prof. Renzo Vianello, rettore dell'Università di Padova, 
l'ipotesi di come la PWS implichi la presenza nel soggetto di un deficit di 
Working Memory (WM). Nel capitolo, oltre ai risultati, vengono illustrati il 
campione, gli strumenti utilizzati e l'analisi dei dati. 
Infine in appendice sono riportati i materiali utilizzati per le rilevazioni 
delle principali manifestazioni patologiche della PWS e per la sperimentazione 
inerente alla working memory.
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CAPITOLO 1: LA SINDROME DI PRADER-WILLI. 
DESCRIZIONE, GENETICA E DIAGNOSI.
1.1 La sindrome di Prader-Willi
1.1.1 La malattia genetica
La malattia genetica è “una malattia determinata da alterazioni del 
patrimonio genetico delle cellule, causate, a loro volta, da mutazioni a carico di 
uno o più geni o da alterazioni nel numero e nella struttura dei cromosomi. Le 
malattie genetiche, in realtà, comprendono solo una piccola parte delle possibili 
alterazioni del genotipo, ovvero quelle che consentono lo sviluppo dell'organismo 
fino al termine della gravidanza e la nascita del feto vivo. La maggior parte delle 
alterazioni genetiche invece sono incompatibili con la vita e per questo 
determinano l'interruzione precoce della gravidanza”
1
.
A seconda della causa dell'alterazione genetica, quindi, possiamo 
distinguere le malattie genetiche in tre gruppi principali: quelle determinate da 
alterazioni nel numero o nella struttura dei cromosomi e quelle mendeliane 
determinate da mutazioni che interessano un singolo gene, per cui essere vengono 
ereditate come caratteri autosomici dominanti (es.: Corea di Huntington), o come 
caratteri autosomici recessivi (es.: Albinismo) o come caratteri legati al 
cromosoma X (es.: Immunodeficienza). Un ultimo gruppo di malattie genetiche 
comprende affezioni dette polifattoriali, ovvero risultanti dall'effetto combinato di 
mutazioni multiple, a carico di due o più geni, e di fattori ambientali (es.: alcune 
malformazioni congenite del sistema nervoso centrale). 
1 Definizione trascritta: http://www.corriere.it/salute/dizionario/malattia_genetica/index.shtml
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1.1.2 La sindrome di Prader - Willi
La sindrome di Prader – Labhart - Willi, più comunemente conosciuta 
come sindrome di Prader – Willi (PWS), è “una complessa forma morbosa di 
origine genetica, caratterizzata dall'associazione di diverse manifestazioni 
patologiche, tra le quali si evidenziano il disordine comportamentale e il ritardo 
mentale da lieve a grave”. 
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È annoverata tra le sindromi rare in quanto colpisce 1 su 12.000 – 15.000 
nati vivi e deve il suo nome ai medici dell'Università di Zurigo che nel 1956 la 
descrissero per la prima volta: Andrea Prader (Pediatra), Alexis Labhart 
(Internista), Heinrich Willi (Neonatologo).
In realtà esistono tracce di questa malattia già da qualche secolo fa. Una 
tra  le tante è l'opera pittorica “La monstrua” di Jaun Carrero de Miranda (fig. 
1.1), risalente alla metà del 1600, esposta al Museo del Prado in Spagna e che 
quasi sicuramente rappresenta una bambina affetta da PWS. 
Nel 1956 la sindrome di Prader-Willi viene identificata da tre medici 
svizzeri, Prader, Labhart e Willi, i quali descrissero un piccolo gruppo di bambini 
con obesità, bassa statura, testicoli non scesi, menomazioni mentali e storia di 
ipotonia nel periodo neonatale. 
Bisogna, però, aspettare il 1968 perché un maggior numero di medici 
conoscano tale sindrome e conducano e pubblichino ricerche sulla PWS. 
Il dottor David Ledbetter (1981) e i suoi colleghi riferiscono una scoperta 
sensazionale: a molte persone affette da PWS mancava lo stesso segmento di geni 
sul cromosoma 15. Solo successivamente, nel 1993, si è giunti, grazie ai contributi 
del dottor Holm, ad una comprensione più completa di tale sindrome. 
Si arriva così all'attuale definizione della sindrome di Prader-Willi come 
una malattia genetica complessa rara causata dalla perdita di geni sul cromosoma 
15, generalmente trasmesso da parte del padre. Essa è la più comune causa 
genetica nota di obesità pericolosa per la vita dei bambini, la quale obesità risulta 
perciò essere il principale problema medico di tale sindrome. Infatti, in assenza di 
controlli ambientali, un grave aumento di peso si verifica nel 95% dei casi. 
Un'indagine effettuata presso l'ospedale San Raffaele di Milano ha messo 
2 Definizione tratta da “Clinica psicologica in sindromi rare. Aspetti genetici e riabilitativi.” di 
Enrico Molinari, edito Bollati Boringhieri nel 2009, pag. 55.
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in luce che i soggetti con PWS si differenziano su un ampio spettro: ad un estremo 
troviamo individui che presentano un discreto benessere emotivo con 
corrispondente adattamento familiare, scolastico e lavorativo discreto; all'estremo 
opposto troviamo individui con stati patologici gravi di tipo psicotico. La 
situazione intermedia, invece, è occupata da un buon numero di individui che 
presentano, in maniera più o meno accentuata, difficoltà relazionali, atteggiamenti 
aggressivi e comportamenti compulsivi.
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1.2. Dove nasce la sindrome di Prader - Willi
1.2.1 Il cromosoma 15
La sindrome di Prader - Willi può essere determinata da errori diversi tra 
loro, ma localizzati sulla stessa regione cromosomica. I ricercatori hanno scoperto 
che nella sindrome è coinvolto più di un gene: il gruppo di geni interessati e vicini 
tra loro sono allocati in una piccola area del braccio lungo del cromosoma 15. Tale 
area, o regione, è etichettata 15q11-q13. Allo stato attuale non è ancora chiaro 
quali e quanti geni siano coinvolti. 
Con “Cromosoma 15” viene indicato, per convenzione, il quindicesimo 
cromosoma autosomico umano in ordine di grandezza. Esso possiede circa 100 
milioni di nucleotidi e 800 geni e costituisce circa il 3.5% del DNA complessivo 
delle cellule umane. 
Oltre a questa sindrome, esistono altre malattie genetiche che dipendono 
da errori in aree specifiche del cromosoma 15: 
• Sindrome di Angelman: “l'anormalità consiste in una delezione de novo, 
indicata con 15q11-q13, del cromosoma materno”
3
• Sindrome del cromosoma 15 ad anello: “si origina dalla rottura delle 
estremità terminali del cromosoma che si fondono tra loro. Questo 
comporta perdita di materiale genetico”
4
• Sindrome da trisomia del cromosoma 15: “causata da un cromosoma 15 di 
origine materna in più”
5
.
3 Definizione tratta da “Disabilità intellettive”, Vianello, edito da Edizioni Junior nel 2008, pag. 
145.
4 Definizione tratta da “Disabilità intellettive”, Vianello, edito da Edizioni Junior nel 2008, pag. 
196.
5 Definizione tratta da “Disabilità intellettive”, Vianello, edito da Edizioni Junior nel 2008, pag. 
197.
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1.2.2 Tre tipi di errore genetico all'origine della PWS
“Esistono quattro tipi di mutazioni cromosomiche che implicano 
cambiamenti nella struttura del cromosoma: delezioni, duplicazioni, inversioni e 
traslocazioni. 
In particolare le prime due si riferiscono alla quantità di DNA trasmesso; 
nello specifico: una delezione è una mutazione cromosomica in cui un tratto di 
cromosoma è mancante ed è generata da rotture nei cromosomi. Tali rotture 
possono essere prodotte da agenti come temperatura, radiazioni, virus, elementi 
trasponibili, sostanze chimiche o da errori della ricombinazione. 
Un elevato numero di malattie dell'uomo è causato da delezioni di tratti 
cromosomici (es.: sindrome del cri-du-chat e sindrome di Prader-Willi). 
Una duplicazione, invece, è una mutazione cromosomica che deriva dal 
raddoppiamento di un tratto del cromosoma (es.: mutazione di Bar sul cromosoma 
X). 
Un'inversione, che comporta un cambiamento nell'orientamento di un 
tratto cromosomico, è una mutazione cromosomica che si verifica quando un 
segmento cromosomico viene inciso e poi reintegrato nel cromosoma dopo una 
rotazione di 180 gradi rispetto all'orientamento originale. 
Una traslocazione, infine, la quale implica un cambiamento nella 
locazione di un segmento cromosomico, è una mutazione cromosomica in 
conseguenza della quale vi è un cambiamento nella posizione e quindi una diversa 
localizzazione nel genoma delle sequenze geniche in essi contenute”.
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Nel caso della PWS, esistono diversi tipi di errore che possono impedire 
ai geni chiave sul cromosoma 15 di funzionare. Due di questi errori possono 
verificarsi in qualsiasi tipo di concepimento. (Fig. 1.2)
6 Tratto da “iGenetica”,Russel, edito da EdiSES s.r.l., 2002, pag. 631 – 642.
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