La sindrome di Lesh-Nyhan

CAPITOLO I 
La sindrome di Lesh-Nyhan e le sue caratteristiche principali 
I.1.  Introduzione
Cervello e genetica sono tra loro strettamente correlati. I geni, specifici filamenti
di DNA contenuti all'interno dei cromosomi
1
, sono implicati nello sviluppo celebrale,
producendo delle sostanze chimiche che ne influenzano il funzionamento.  Così, quando
uno o più di essi, subiscono una mutazione, ciò influenza lo sviluppo del cervello in
maniera anormale. Si parla in questo caso di disturbi genetici, che causano ritardo
mentale nella persona che ne è affetta correlato a disturbi comportamentali più o meno
gravi
2
. 
Gran parte di questi disturbi sono malattie rare la cui caratteristica principale è la
bassa prevalenza nella popolazione, che spesso si associa a difficoltà nell'effettuare una
diagnosi corretta e nel mettere in atto una terapia adeguata. 
Nonostante la loro rarità, queste patologie sono in numero elevato (all'incirca
5000), e costituiscono un problema di spessore per molti paesi data la loro cronicità e
invalidità, o per la mortalità precoce che determinano.
I.2.  La sindrome di Lesh-Nyhan 
La malattia di Lesch-Nyhan (Lesh Nyhan Desease) è una sindrome genetica
grave che si manifesta intorno ai 2 anni, ed è caratterizzata, nella sua forma classica, da
valori elevati di acido urico nel sangue e nelle urine, associati a gotta e problemi renali,
importanti disturbi del movimento, ed atteggiamenti posturali del tutto involontari che
impediscono sia la stazione eretta che la marcia; inoltre si associano gravi difficoltà di
espressione verbale, difficoltà di deglutizione, vario grado di deficit cognitivo e, in
particolare, una spinta incontrollabile a farsi del male, che, per le singolari
caratteristiche associate unicamente a questa malattia, viene definita “comportamento
Lesch-Nyhan”.
La malattia venne descritta per la prima volta nel 1964 da Micheal Lesch e
William Leo Nyhan, due ricercatori americani, sulla base dei loro studi condotti su due
fratelli che presentavano iperuricemia, disfunzione motoria e comportamento
autolesionistico
3
; poco tempo dopo, pubblicarono un articolo in cui fornirono una prima
descrizione della malattia che prese, così,  il loro nome. 
1 Cfr. W.S. Klug, M.R. Kummings, C.A. Spenser, Concetti di genetica, Edizione Pearson Italia S. p. a.,
2007.
2 Cfr. E.M. Dykens, R.M. Hodapp, B.M. Finucane, Ritardo mentale: sindromi a base genetica. Nuove
prospettive nella comprensione del comportamento e dell'intervento, Edizione italiana a cura di Renzo
Vianello, Edizioni Junior, 2007. 
3 Cfr. M. Lesch, W.L. Nyhan, «A familial disorder of uric acid metabolism and central nervous system
function»,  American Journal of Medical Genetics, n .36, 1964, pp. 561-570.
6
E' possibile trovare il resoconto della scoperta della sindrome nell'articolo del
giornalista scientifico R. Preston
4
 [59].
La causa della LND è la marcata carenza, o assoluta assenza, dell'attività
dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil trasferasi (HPRT), presente in tutte le
cellule del nostro organismo, che metabolizza le basi puriniche ipoxantina o guanina, le
quali, reagendo con il fosforibosilpirofosfato (PRPP), formano rispettivamente i
nucleotidi inosinici o guanilici
5
.
Venendo meno questa attività enzimatica si verifica un' iperproduzione di purine
mediante la via di nuova sintesi (de novo) provocando una eccedenza di acido urico, di
cui solo una minima parte viene espulsa,  rimanendo così nel circolo sanguigno. Questo
determina a sua volta tre ordini di problemi:
1.   Iperuricuria, causando la formazione di calcoli e cristalli di acido urico;
2.  Iperuricemia, ossia iperproduzione di acido urico che porta allo sviluppo di
artrite gottosa e depositi tofacei;
3. Sindrome neurologica che si manifesta con disturbi motori, disturbi cognitivi
e comportamento compulsivo auto-aggressivo.
Studi recenti condotti su modelli cellulari hanno dimostrato che la carenza di
HPRT e le conseguenti alterazioni nel metabolismo purinico possono modificare
l’espressione di alcuni geni
6
, influenzando negativamente la regolazione di meccanismi
vitali per l’embriogenesi, l'eterogeneità e lo sviluppo neuronale, in particolare dei
neuroni dopaminergici
7
.
Da studi in vivo è emerso che questo difetto enzimatico sta anche all'origine
dell’anemia megaloblastica che i soggetti con LND possono presentare e determina,
inoltre, un’alterazione del sistema dopaminergico nei gangli della base
8
, una rete di
strutture connesse tra loro e localizzate alla base della corteccia. 
Infatti, nel 1996, D.F. Wong e collaboratori
9
 [71], utilizzando in vivo una
scansione PET su soggetti affetti dalla sindrome, hanno mostrato una perdita
significativa di neuroni dopaminergici nelle aree terminali dopaminergiche,
mesolimbiche e mesocorticali, confermando i risultati ottenuti dagli studi post-mortem
4    R. Preston, « An error in the code», The New Yorker, 2007.
5 R.J. Torres, J.G. Puig, «Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-
Nyhan syndrome (Review)», Orphanet Journal of Rare Diseases, n. 2, 2007, pp. 48-58.
6 Cfr. I. Ceballos-Picot, L. Mockel, M.C. Potier, L. Dauphinot, T.L. Shirley, R. Torero-Ibad, J. Fuchs,
H.A. Jinnah, «Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase regulates early developmental
programming of dopamine neurons: implications for Lesch-Nyhan disease pathogenesis», Human
Molecular Genetics, n.18, 2009, pp. 2317-2327.
7 Cfr. M.M. Oh, B.K. Ham, S.H. Kang, J.H. Bae, J.J. Kim, K.H. Yoo, D.K. Yoon, G. Moon, «Urine
alkalinization may be enough for the treatment of bilateral renal pelvis stones associated with Lesch-
Nyhan syndrome», Urological Research, n.39, 2011, pp. 417-419.
8 Cfr. Nyhan W.L., «Dopamine function in Lesch–Nyhan disease», Environmental Health Perspectives,
n.108, 2000.
9 Cfr. D.F. Wong, J.C. Harris, S. Naidu, F. Yokoi, S. Marenco, R.F. Dannals et al., «Dopamine
transporters are markedly reduced in Lesch-Nyhan disease in vivo», Proceedings of the National
Acadademy of Sciences of USA, n.93, 1996, pp. 5539–5543.
7
condotti su casi di Lesch-Nyhan a cura di K.G. Lloyd e collaboratori
10
 [42]. 
Successivamente, negli anni 2000, il neurologo J.E. Visser e il suo team [69]
pubblicarono un articolo in cui confermarono questo legame tra la malattia e i gangli
alla base: nella sindrome il processo di selezione-azione dei circuiti gangliari (che
permettono di scegliere il comportamento da mettere in atto) è gravemente debilitato
11
 e
i volumi dei gangli basali nei pazienti affetti, sono in media il 34% più piccoli rispetto ai
soggetti della stessa età
12
. 
Inoltre, presentano livelli significativamente più bassi del neurotrasmettitore
dopamina, che funziona da segnale tra le cellule del cervello, alzando così la soglia del
dolore e impedendo la percezione di quest'ultimo anche in casi di piccole ferite
13
.
La sindrome di Lesh-Nyhan è una malattia a carico quasi esclusivamente di
bambini di sesso maschile, come suggerito da D. Hoefnagel e collaboratori
14
 [26] e
sostenuto poi da una serie di studi condotti su famiglie da F.M. Rosenbloom
15
 [60] e
B.R. Migeon
16
 [45], anche se la letteratura documenta casi isolati in soggetti di sesso
femminile
17
, nelle quali erano presenti particolari anomalie che hanno permesso il
manifestarsi della malattia, ipotizzando che uno dei cromosomi X porti un difetto nel
gene HPRT1 e che il secondo cromosoma X contenga delle anomalie tali da non
permettergli di sopperire a questo difetto. 
Nella maggior parte dei casi, però, le donne non sviluppano la malattia in quanto
la funzione di HPRT può essere vicariata dal secondo cromosoma X. Questa condizione
si definisce come portatrice sana di difetto nel gene HPRT1: essa ha per ogni
gravidanza una probabilità pari al 25% per quanto riguarda lo sviluppo di un feto affetto
da LND e una pari al 75% che il feto sia sano
18
. 
La recessività legata al sesso maschile è dovuta alla localizzazione del gene
mutato sul cromosoma X nella regione Xq26-27. 
10 Cfr. K.G. Lloyd, O. Hornykiewicz, L. Davidson, K. Shannak, I. Farley, M. Goldstein et al.,
«Biochemical evidence of dysfunction of brain neurotransmitters in the Lesch-Nyhan syndrome»,
The New England Journal of Medicine, n.305, 1981, pp. 1106–1111.
11 Cfr. J.E.Visser, P.R. Bar, H.A. Jinnah, «Lesh-Nyhan disease and the basal ganglia», Brain Research
Reviews, n.32, 2000, pp. 449-475.
12 Cfr. Basal ganglia, Wikipedia: the free encyclopedia. 
13 Cfr. J.E Visser., P.R. Bar, H.A. Jinnah, «Lesh-Nyhan Diseaseand the basal ganglia», Brain Research
Reviews, n.32, 2000, pp. 449-475.
14 Cfr. D. Hoefnagel, E. D. Andrew, N. G. Mireault, W. O. Berndt, «Hereditary choreoathetosis, self-
mutilation and hyperuricemia in young males», New England Journal of  Medicine, n. 273, 1965, pp.
130-135.
15 Cfr. F. M. Rosenbloom, W. N. Kelley, J. Miller, J. F Henderson, J. E.Seegmiller, «Inherited disorder of
purine metabolism: correlation between central nervous system dysfunction and biochemical
defects», Journal of the American Medical Association, n. 202, 1967, pp. 175-177. 
16 Cfr. B. R. Migeon, V . M. Der Kaloustian, W. L. Nyhan, W. J. Young, B. Childs, « X-linked
hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency: heterozygote has two clonal
populations.», Science, n. 160, 1968, pp. 425-427.
17 T. Yukawa, H. Akazawa, Y . Miyake, Y . Takahashi, H. Nagao, E. Takeda;  A female patient with Lesch-
Nyhan syndrome; Developmental Medicine and Child Neurology, n. 34, 1992, pp. 543-546.
18 Cfr. W.S. Klug, M.R. Kummings, C.A. Spenser, Concetti di genetica, Italia, Edizione Pearson S. p. a.,
2007.
8