La Micosi Fungoide: approccio integrato clinico-patologico e molecolare alla diagnosi precoce

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1.1 Eziopatogenesi dei linfomi cutanei 
 
L‟eziopatogenesi dei linfomi cutanei è a tutt‟oggi non ancora del tutto 
chiarita. Similmente ad altre forme linfonodali ed extralinfonodali, è 
stato proposto per i linfomi primitivi cutanei a cellule T un ruolo di: 
-agenti infettivi, batterici (Borrelia burgdorferi) o virali (EBV;     
HTLV), 
- citochine tissutali (IL-2; IL-7; IL-10; IL-13; IL-15; TGF- ), 
- oncogeni (P53, Tal-1, Lyt-10) (dimostrati solo in casi di estrema 
aggressività clinica), 
-fattori ambientali/occupazionali (attraverso la persistente attivazione 
delle cellule di Langerhans, principali stimolatrici dei linfociti T). 
Nei pazienti con la MF  le cellule T sono tipicamente cellule T helper 
memoria mature CD4+. Nella normale  omeostasi della cute, queste 
cellule T sono reclutate  per la cute in seguito a una qualunque noxa 
patogena. In risposta a questa, i cheratinociti rilasciano citochine che 
innescano una risposta immunitaria innata  da parte delle cellule immuni 
residenti della cute, come ad esempio mastociti e macrofagi. Questa 
risposta  può essere mediata da  componenti di organismi patogeni          
( CpG-oligodeossinucleotidi batterici )[CpG-ODN], componenti della 
parete cellulare, DNA e RNA virali )  che sono riconosciuti dai PRR       
( pattern-recognition receptors), in particolare i recettori Toll-like 
(TLR), su queste cellule.  I risultati a valle dell‟attivazione di questa via, 
basata sulla „up-regulation‟ di NF-κB  sono risposte proinfiammatorie 
che hanno effetti diretti sugli agenti patogeni e comportano un ulteriore
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reclutamento delle cellule infiammatorie e la migrazione di cellule 
presentanti l‟antigene (APCs) attivate ai linfonodi locali della cute 
drenante. Una volta che le  APCs incontrano le appropriate  cellule T 
„naive‟ nei linfonodi, si chiama in azione la sorveglianza immunitaria: 
le cellule T diventano effettori antigene-specifici / cellule „memory‟ e 
acquisiscono  la capacità di dirigersi verso il sito originale di 
infiammazione, la cute. Le principali cellule T „memory‟ antigene-
specifiche  vengono generate successivamente  e ricircolano attraverso i  
linfonodi per fornire una riserva a lungo termine per la specifica 
sorveglianza immunitaria. Questi effettori della cute /cellule T 
„memory‟ esprimono  CLA (cutaneous lymphocyte antigen) e 
normalmente costituiscono il 30% di tutte  le celluleT „memory‟ 
circolanti. Le cellule T CLA-positive con „homing‟ specifico per la cute 
possono interagire con il recettore E-selectina sulle venule postcapillari 
cutanee. Queste cellule  CLA+  tipicamente esprimono  anche CCR4 
(CC-chemokine  receptor 4), che si lega alle chemochine prodotte a 
livello cutaneo CCL17(chemokine CC-chemokine 17; nota anche come 
TARC) e CCL22 (conosciuta anche come MDC). Tutte queste 
interazioni sono essenziali anche  per il „rolling‟ delle cellule T 
sull‟endotelio, che è necessario ad esse per entrare nel derma  e 
l‟epidermide. Si ritiene che tali „skin-homing T cells‟ non solo possano 
rispondere ad una infiammazione della cute, ma possano anche dirigersi 
costitutivamente verso la cute.  
L‟equilibrio tra le appropriate risposte difensive della cute e quelle 
inappropriate o disregolate sembra essere la chiave per comprendere la
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patogenesi di dermatosi infiammatorie e proliferative,  inclusa la MF.  
Le cellule T maligne nella MF esprimono gli skin-homing receptors 
CLA e CCR4. (Figura 1)
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Figura 1 -  Il microambiente cutaneo nella progressione della MF 
A) CUTE  NORMALE CHE MOSTRA CELLULE DI LANGERHANS RESIDENTI NELL’EPIDERMIDE E SKIN- HOMING T CELLS 
NEL DERMA E NELLA CIRCOLAZIONE, 
B) STADIO A CHIAZZA E A PLACCA DELLA MF NEL QUALE CELLULE T CD4+ MALIGNE,RISIEDONO NELL’EPIDERMIDE E 
SI RACCOLGONO INTORNO LE CELLULE DI LANGERANS. E’ DA NOTARE CHE,IN QUESTI STADI,L’INFILTRATO DERMICO 
ED EPIDERMICO HA FREQUENTEMENTE ABBONDANTI CELLULE T CD8+  COME PARTE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA., 
C) STADIO TUMORALE DELLA MICOSI FUNGOIDE ,NEL QUALE IL TUMORE OCCUPA IL DERMA E I TESSUTI 
SOTTOCUTANEI E COMPRENDE PRINCIPALMENTE CELLULE T MALIGNE E POCHE  CELLULE T CD8+, 
D) MF ERITRODERMICA CON PRESENZA DI CELLULE T MALIGNE CIRCOLANTI CHE ELABORANO CITOCHINE Th2 CHE 
COLPISCONOCELLULE CD8+,CELLULE NK, DC, E DI CONSEGUENZA LA RISPOSTA IMMUNE DELL’OSPITE.
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Inoltre, le lesioni  di  MF presentano elevati livelli di CCL17 e CCL22. 
Altre chemochine espresse da skin-infiltrating T cells trovate nelle 
lesioni di MF, come il recettore per chemochine CXC-3 (CXCR3) e 
CXCR4  e molecole di superficie, come l‟integrina αE β7, hanno i 
corrispondenti ligandi espressi dai cheratinociti epidermici e dalle 
cellule di Langerhans. I loro livelli di espressione sembrano correlati 
con le lesioni in stadio iniziale e possono rappresentare una risposta 
dell‟ospite alla neoplasia, poiché le lesioni in stadio  tumorale perdono 
spesso l'espressione di questi marcatori: ciò spiegherebbe perché si può 
osservare minore aggressione sull‟epidermide (epidermotropismo) nelle 
biopsie della cute nelle forme avanzate di MF. In uno studio che 
confrontava l'espressione del recettore delle chemochine nelle diverse 
fasi di MF è stato dimostrato che nel tessuto  è diminuito il livello di 
espressione del CCR4 o il CXCR3, ma è aumentato il livello di CCR7, 
il recettore necessario per l‟homing dei linfociti. L‟immunoistochimica 
e gli studi ultrastrutturali hanno dimostrato che i microascessi di 
Pautrier – reperto istopatologico diagnostico di MF -  è costituito da 
aggregati di cellule T maligne  in contatto con le cellule di Langerhans. 
A seguito di queste osservazioni, il ruolo potenziale delle cellule di 
Langerhans nella patogenesi di MF/SS è stato studiato in modo 
approfondito.  Le cellule del Langerhans intraepidermiche  possono 
essere fonte di una persistente stimolazione antigenica per le cellule T, 
con conseguente attivazione e la successiva espansione clonale. Lo stato 
di attivazione delle cellule T maligne in MF / SS è evidenziato dalla 
fosforilazione costitutiva di Stat3. Inoltre, queste cellule T esprimono
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CD45RO e possono esprimere  anche CD25, il recettore per l‟IL-2α. 
Tuttavia, nelle fasi più avanzate di MF, la forma solubile del recettore 
per l‟IL-2 (sIL-2R) può essere rilevata nel sangue periferico ed è stato 
dimostrato come un importante fattore prognostico negativo. 
Anche se non si sa quello che dà origine alla attivazione costitutiva di 
una popolazione di cellule T CD4+ con „homing‟ cutaneo nella MF,  
questa attivazione  può derivare da un‟alterata espressione della  
citochina Th2 in corso di malattia infiammatoria e conseguente 
disregolazione immunitaria. Nei pazienti, questo profilo Th2 può 
contribuire alla progressione della malattia attraverso la produzione di 
IL-4 e IL-10, che compromettono la capacità immunocompetente 
dell‟ospite. Le cellule T CD4 + maligne, osservate nella maggior parte 
dei casi di MF  sembrano mostrare un fenotipo Th2 (Figura 2). E 
nonostante sia dimostrata, in fase iniziale di malattia, una vigorosa 
risposta immunologica caratterizzata dalla presenza di cellule T IFN-γ-
secernenti CD8 + / TIA-1, la produzione cronica di citochine Th2,come 
IL-4,IL-5,e IL-10 da parte della popolazione T maligna rappresenta 
probabilmente un meccanismo mediante il quale le cellule tumorali 
aggirano la risposta immune antitumorale. Anche in stadio avanzato 
della malattia, la risposta dell‟ospite,sebbene indebolita,  può svolgere 
un ruolo, seppur piccolo, per il contenimento della progressione della 
malattia. Questo è stato dimostrato dalla rapida progressione della 
Sindrome di Sezàry associata con l‟uso di agenti immunosoppressori 
come la ciclosporina.
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Oltre a una maggiore produzione di citochine Th2 durante la 
progressione della malattia,  i pazienti con cellule T maligne in circolo 
manifestano anche difetti nella produzione di citochine Th1. E‟stato 
osservato un progressivo declino della produzione di IL-12 e di IFN-α 
da parte delle cellule del sangue periferico, associato, sempre su sangue 
periferico, ad un incremento quantitativo di cellule T maligne. Il declino 
della produzione di queste citochine è direttamente correlato con il 
declino del numero di elementi granulocitari e monocitari su sangue 
periferico e cellule plasmocitoidi dendritiche (PDCs) su tessuto. La 
diminuzione di PDCs e il difetto nella produzione di IL-12 si associa  ad 
un presunto deficit nella produzione di altri prodotti delle cellule 
dendritiche, come IL-15e IL-18 che sono importanti agenti stimolanti 
l‟IFN-γ e potenti attivatori di risposte Th1. Alla base del calo della 
produzione di citochine Th1 e del numero delle DCs circolanti c‟è la 
maggiore produzione delle citochine Th2 che possono compromettere 
sia la maturazione di DC che la produzione di  IL-12/IFN-γ. Altri 
meccanismi responsabili della ridotta produzione di IL-12 sono stati 
evidenziati da recenti studi che  hanno dimostrato un difetto 
nell‟espressione del CD40L su cellule T maligne derivate da pazienti 
con Sindrome di Sèzary. ll CD40L non è espresso sulle cellule T 
„resting‟, ma è normalmente sovraregolato sulla superficie delle cellule 
T stimolate. Al contrario, le cellule T maligne CD4 + non esprimono il 
CD40L  su impegno del TCR con anticorpi anti-CD3. Chiaramente, 
l'assenza di interazione di CD40L con CD40 sulle APCs nel corso di 
una risposta immunitaria può portare ad una profonda riduzione
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dell‟attivazione di DC e della produzione di citochine.  
Recentemente, è stato  dimostrato che, in vitro,  cellule T CD4+ maligne 
derivate da pazienti con linfomi cutanei T,  possono essere indotte a 
esprimere un fenotipo CD25 + Treg. Così, quando le cellule T maligne 
sono messe in coltura con DCs che hanno avuto l'opportunità di 
processare un numero significativo di cellule T apoptotiche, esse 
sovraregolano l‟espressione di CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte 
antygen 4),esprimono Foxp 3 e sviluppano un‟elevata capacità di 
produrre IL-10, e TGF-β. Se davvero che la MF sia  è una neoplasia di 
Tregs, questo può essere una spiegazione supplementare convincente 
sottesa alla immunosoppressione osservabile in stadio avanzato di 
malattia. I risultati finali delle alterazioni dell‟ espressione di citochine  
durante la progressione della MF  sono alterazione a molteplici livelli 
dell‟immunità  cellulare. La progressione dallo stadio precoce allo 
stadio più avanzato della MF è associata tipicamente ad un marcato 
declino nel numero e nell‟attività  delle cellule NK. Analogamente, un 
calo nel numero delle cellule T CD8 + su sangue periferico accompagna 
un forte incremento di cellule T maligne circolanti. Inoltre, la 
percentuale di cellule citotossiche che esprimono markers di attivazione, 
come CD69, è anche significativamente ridotta  rispetto ai pazienti con 
MF senza evidente coinvolgimento del sangue periferico. Una riduzione 
del funzionamento di cellule  NK e di linfociti T CD8 + è quasi 
sicuramente associata a un deterioramento sia dell‟immunità  
antitumorale che della sorveglianza immunitaria contro i