L'utilizzo della cannabis nel trattamento della sclerosi multipla

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1. INTRODUZIONE 
La sclerosi multipla (SM) è una complessa malattia cronica infiammatoria e 
neurodegenerativa del sistema nervoso centrale (SNC) (Luo C. et al., 2017) che 
rappresenta la principale causa di disabilità neurologica nei giovani in Europa. Comporta 
una graduale distruzione della mielina
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 a causa di una risposta autoimmunitaria generata 
contro gli auto-antigeni in un paziente geneticamente vulnerabile. L’attacco contro l’auto-
antigene porta ad una graduale morte dei neuroni, con conseguenti gravi deficit 
neurologici (Tiwari et al., 2018). 
Le zone multifocali dell’infiammazione, dovute ad infiltrazioni T-linfocitarie e 
macrofagiche, e la morte degli oligodendrociti sono le cause principali della distruzione 
della guaina mielinica, che porta alla formazione di placche nel SNC composte da cellule 
infiammatorie e i loro prodotti, assoni demielinizzati e astrogliosi sia nella sostanza 
bianca che in quella grigia (Ghasemi et al., 2017). 
Queste lesioni possono interferire con la corretta trasmissione degli impulsi nervosi 
(Ghasemi et al., 2017) e portare ad una vasta gamma di disturbi del SNC, in gran parte 
dipendenti dalla localizzazione delle lesioni (Tiwari et al., 2018). 
 
1.1 EPIDEMIOLOGIA 
Questa malattia colpisce circa 2,5 milioni di persone in tutto il mondo, di solito con un’età 
di esordio tra i 20 e i 50 anni, sebbene possa svilupparsi anche nell’infanzia e in età senile 
(Polachini et al., 2018). 
La SM è più comune nelle donne, suggerendo che anche gli ormoni possano svolgere un 
ruolo significativo nel determinare la suscettibilità (Tiwari et al., 2018); inoltre, le 
malattie autoimmuni sono tipicamente più prevalenti nel genere femminile (Polachini et 
al., 2018). La sua incidenza varia anche in base all’appartenenza etnica e geografica, 
infatti gli abitanti del nord Europa sono più suscettibili a sviluppare la malattia (Zagon et 
al., 2017). 
 
1.2 SOTTOTIPI 
I sottotipi della SM sono considerati importanti non solo per la prognosi, ma anche per la 
scelta del trattamento (Ghasemi et al., 2017). 
                                                             
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 La guaina mielinica è una copertura isolante degli assoni mantenuta dagli oligodendrociti, che facilita i 
potenziali d’azione elettrici tra i neuroni (Tiwari et al., 2018).
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Il tipo più comune di SM è chiamato SM recidivante remittente (SMRR) e si verifica in 
circa l’87% dei casi di SM. I pazienti con SMRR mostrano sintomi neurologici e 
presentano fasi di attacchi acuti non prevedibili seguite da fasi di remissione 
(completa/incompleta) in cui il paziente può riprendersi (completamente o parzialmente), 
con conseguente malattia asintomatica per diversi mesi o anni. Durante le ricadute non 
solo i sintomi esistenti si aggravano, ma possono presentarsi anche nuovi sintomi. Infatti, 
durante la fase acuta, gli attacchi infiammatori a carico della mielina e delle fibre nervose 
causano lesioni al SNC che determinano la comparsa di disturbi visivi e della memoria, 
formicolio, intorpidimento e affaticamento. Un’altra variante è la SM secondaria 
progressiva (SMSP), che si verifica in circa il 65% dei pazienti con SMRR, della quale 
rappresenta una fase secondaria. Nei pazienti con SMSP si ha un aumento della 
sintomatologia, stanchezza, debolezza, problemi intestinali ed urinari, rigidezza, e 
disordini mentali e psicologici che peggiorano costantemente nel tempo. I pazienti 
possono avere recidive intermittenti, ma non è stata osservata nessuna remissione. 
Una variante più rara, la SM primaria progressiva (SMPP) si verifica in circa il 10% - 
15% dei casi. La SMPP si distingue per una progressione graduale della malattia sin dal 
principio, caratterizzata da un peggioramento dei sintomi e dall’assenza di ricadute o 
remissioni. I pazienti con SMPP mostrano atassia con problemi nella deambulazione, 
debolezza, rigidità e problemi di equilibrio. 
Infine, la SM recidivante progressiva (SMRP), un altro sottotipo raro (che si verifica nel 
5% dei casi di SM), è caratterizzata da complicazioni a partire dalle fasi iniziali della 
malattia, e progredisce con casi recidivanti critici senza alcuna remissione, per lo più 
senza guarigione, con conseguente esacerbazione delle lesioni neurologiche. I sintomi di 
questi pazienti includono dolore agli occhi, visione doppia e depressione, insieme a 
disfunzioni sessuali, del sistema intestinale e di quello urinario (Tiwari et al., 2018). 
 
1.3 EZIOLOGIA 
La causa esatta della SM, e se questa varia da un paziente all’altro, rimane ancora 
argomento di studio (Dendrou et al., 2015). Attualmente la SM viene intesa come una 
malattia multifattoriale, influenzata sia da fattori ambientali che genetici (Baecher-Allan 
et al., 2018). 
Il rischio associato allo sviluppo della SM può essere influenzato da molti fattori 
potenziali (inclusi infezioni, clima, dieta, ecc.), ma nessuno di questi fattori è stato
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identificato come "causale". L'accumulo di questi diversi agenti e le loro interazioni 
contribuiscono probabilmente allo sviluppo della malattia (Michel, 2018). 
 
1.3.1 I FATTORI AMBIENTALI 
I fattori ambientali, che includono l'esposizione ad agenti virali e batterici come il virus 
Epstein Barr (EBV), il virus dell'herpes umano di tipo 6 e il Mycoplasma pneumoniae, 
oltre al fumo, la carenza di vitamine, la dieta e l'esposizione alle radiazioni UV, sono 
associati all'insorgenza di SM (Ghasemi et al., 2017); tuttavia, i fattori meglio conosciuti 
e caratterizzati rimangono l’infezione da EBV, i bassi livelli di vitamina D e il fumo 
(Michel, 2018). 
Esiste un collegamento tra l’infezione da EBV e la SM in quanto vi è un aumentato rischio 
di SM in individui con mononucleosi infettiva o elevati livelli di anticorpi contro 
l’antigene nucleare 1 dell’ EBV (EBNA1) (Baecher-Allan et al., 2018). 
La carenza di vitamine (specialmente la vitamina D) è considerata un fattore di rischio 
(Ghasemi et al., 2017). La vitamina D è prodotta principalmente in seguito all’esposizione 
di radiazioni ultraviolette B (UVB). Un’altra fonte di assunzione è il cibo (fatty fish), ma 
questa rimane minima rispetto ai raggi UV. La forma attiva della vitamina D - 1,25- 
diidrossivitamina D [1,25(OH)2] – ha un ruolo considerevole nel metabolismo osseo, ma 
anche nella modulazione del sistema immunitario (Michel, 2018). 
L'espressione del recettore della vitamina D sulla maggior parte delle cellule immunitarie, 
tra cui le cellule presentanti l’antigene (APC), è considerata una forza trainante nella 
progressione della SM. 
La presenza di 1,25-diidrossivitamina D modula l'espressione del complesso maggiore di 
istocompatibilità (MHC) II sulla superficie delle cellule immunitarie, inibisce la 
produzione di citochine dei linfociti T-helper CD4
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  di Tipo 2 (Th2) e modifica la 
secrezione di anticorpi da parte dei linfociti B e la proliferazione di linfociti T e B (Tiwari 
et al., 2018). 
Diverse evidenze suggeriscono un ruolo della vitamina D nella fisiopatologia della SM: 
(i) la prevalenza di SM aumenta con la latitudine (è inversamente correlata con l’intensità 
e la durata dei raggi UVB); (ii) esiste una minor prevalenza della malattia negli abitanti 
di regioni ad alte altitudini che consumano pesci “grassi” ricchi di vitamina D; e (iii) gli 
studi hanno identificato una riduzione del rischio di SM nelle popolazioni che migrano 
verso latitudini più basse (Michel, 2018).
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Diverse evidenze suggeriscono che il fumo, a causa dell’ossido nitrico (NO) e della 
produzione di monossido di carbonio (CO), svolge un ruolo importante nella SM 
(Ghasemi et al., 2017); in particolare il rischio associato con il fumo di sigaretta aumenta 
con la durata e l’intensità del loro consumo (Thompson et al., 2018). 
L’NO è un gas tossico solubile che in concentrazioni patologiche può danneggiare 
neuroni e oligodendrociti. La perossidazione lipidica e il danno mitocondriale risultanti 
dalla produzione di NO possono portare all'apoptosi degli oligodendrociti, alla 
degenerazione assonale e alla demielinizzazione. 
Ghasemi et al. hanno dimostrato che l'esposizione a CO porta al blocco dell'ossigenazione 
tissutale, alla degradazione della proteina basica della mielina (MBP) e a danno assonale, 
cui segue una risposta infiammatoria che include la microglia attivata e l'invasione 
linfocitaria CD4
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 del SNC, che si traduce in una demielinizzazione (Ghasemi et al., 2017). 
 
1.3.2 LA COMPONENTE GENETICA 
Sebbene la SM non sia una malattia ereditaria, sembra che esista una predisposizione 
genetica al suo sviluppo. Infatti, la probabilità di sviluppare SM in presenza di un 
familiare già affetto dipende dal quantitativo di genoma che condividono. Gli studi hanno 
dimostrato che il tasso di rischio nei gemelli monozigoti, che mostrano un 100% di 
condivisione genetica, è di circa il 25%. Questo rischio si riduce al 2-5% nei gemelli 
eterozigoti o parenti di primo grado che condividono il 50% del genoma, a 1-2% nei 
parenti di secondo grado che condividono il 25% del genoma, e minore di 1% nei parenti 
di terzo grado che condividono solo il 12.5% (Tiwari et al., 2018). 
Diversi geni sono stati identificati come fattori di rischio per lo sviluppo di SM e di questi 
quello che mostra la più forte associazione genetica risiede nel MHC che si trova nel 
cromosoma 6 (6p21.3). Questa regione da 4 megabasi contiene circa 160 geni 
strettamente collegati. Circa la metà di questi geni ha ruoli importanti nella regolazione 
del sistema immunitario e includono i sei geni dell'antigene leucocitario umano (HLA) – 
i geni di classe I HLA-A, HLA-B e HLA-C, e i geni di classe II HLA-DPB1, HLA-DQB1 
e HLA-DRB1. I geni HLA sono altamente polimorfici, con oltre 15.000 alleli identificati 
fino ad oggi. L'allele HLA-DRB1*15:01 ha l'effetto più forte (Zagon et al., 2017). 
I portatori dell'allele HLA DRB1*15:01 hanno una probabilità circa tre volte maggiore di 
sviluppare la SM rispetto ai non portatori (Thompson et al., 2018).
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Altri alleli sono stati associati alla SM tra cui HLA-DRB1*03:01, HLA-DRB1*13:03, 
HLA-DPB1*03:01 e HLA-A*02:01, mentre HLA-C554 e HLA-DRB1*11 si ritiene che 
siano protettivi contro la malattia. I polimorfismi nei geni non-HLA associati alla SM 
includono il locus genico per il recettore alfa dell’interleuchina 2 (IL2RA) ed il locus 
genico per il recettore alfa della IL7RA espressi su cellule T regolatorie. Questi recettori 
sono importanti per la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule T e B, però 
aumentano la vulnerabilità allo sviluppo della SM (Tiwari et al., 2018). 
Sorprendentemente, la maggior parte delle varianti associate sono state trovate localizzate 
in prossimità di geni con funzioni immunitarie documentate, confermando l'ipotesi che la 
disregolazione della risposta immunitaria fisiologica rappresenta molto probabilmente il 
fattore trainante della SM (Zagon et al., 2017). 
Inoltre, è stato dimostrato che i fattori ambientali interagiscono con i loci di rischio 
genetico, aumentando il rischio di sviluppare la SM (Thompson et al., 2018). Esiste 
un'importante interazione genetico-ambientale tra il fumo di sigaretta e gli alleli 
dell'antigene leucocitario umano (HLA): i portatori dell'allele di maggiore rischio HLA-
DRB1*15:01, che non hanno la variante protettiva HLA-A2, presentano una probabilità 
maggiore di 5 volte, mentre nei fumatori questa probabilità sale a 14. Qualsiasi 
spiegazione fisiopatologica deve ancora essere scoperta (Michel, 2018). 
 
1.4 I MECCANISMI PATOGENETICI 
Il danno tissutale nella SM deriva da un'interazione complessa e dinamica tra il sistema 
immunitario, la glia (gli oligodendrociti che producono la mielina e i loro precursori, la 
microglia e gli astrociti) e i neuroni (Reich et al., 2018).  
Una risposta atipica da parte delle cellule immunitarie contro la guaina mielinica è il 
fattore patologico comune a tutti i sottotipi di SM (Tiwari et al., 2018). Gli studi genetici 
e patologici indicano come il sistema immunitario adattativo, che comprende i linfociti T 
e B, sia un attore chiave nella patogenesi della SM. L’infiammazione nella SM colpisce 
solo il SNC, suggerendo fortemente che i linfociti T e B siano reclutati selettivamente da 
specifici antigeni bersaglio (probabilmente autoantigeni) che sono espressi nel SNC. 
Sebbene siano stati proposti diversi antigeni candidati, nessuno è stato confermato. 
Le risposte immunitarie patogenetiche agli autoantigeni del SNC potrebbero essere 
innescate in due modi: il primo modo, che consiste nel modello intrinseco del SNC, 
ipotizza che l’evento iniziale abbia luogo nel SNC, che porta al rilascio di antigeni del