Ipersensibilità IgE mediata al vaccino antitetanico: descrizione di quattro casi clinici

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Con la  preparazione delle frazioni più attivamente “immunogene” mediante l’avvento delle 
tecniche che sfruttano l’ingegneria genetica, i vantaggi  sono stati rilevanti: maggiore attività, 
purezza e sicurezza di standardizzazione, minori effetti collaterali, larga possibilità di 
produzione e riduzione dei costi. Il vaccino antiepatite B ricombinante è un risultato di queste 
nuove tecniche (2).
 
Generalità sui vaccini 
Il termine vaccino, viene oggi utilizzato per indicare qualsiasi prodotto immunobiologico in 
grado di indurre una immunizzazione attiva, mentre con il termine di vaccinazione si intende 
qualunque procedura usata nell’uomo o negli animali per indurre una immunizzazione attiva. 
Si distinguono infatti: 
1) Immunizzazione attiva 
Si basa sull’impiego di una parte o di tutto un agente infettivo, o più di rado di qualche suo 
prodotto che abbia perso l’effetto patogeno e mantenuto la propria capacità antigenica. 
Lo scopo della immunizzazione attiva è quello di conferire delle difese che durino, 
possibilmente, tutta la vita del soggetto. 
2) Immunizzazione passiva (sieroterapia o sieroprevenzione) 
 Si basa sull’impiego di anticorpi preformati, in un soggetto a rischio o che abbia già in atto       
una malattia infettiva. E’ di breve durata (due o tre mesi) dopo i quali il soggetto torna 
nuovamente suscettibile. 
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Un vaccino deve essere il più possibile immunogeno (capace di conferire immunità) e il meno 
possibile reattogeno (capace di dar luogo a complicanze). 
I requisiti di un vaccino sono:  
1) Efficacia 
2) Innocuità 
3) Effetto durevole 
    4) Praticità di impiego 
Si distingue una efficacia immunizzante, valutabile in base alla risposta anticorpale stimolata 
negli animali o nell’uomo, ed una efficacia protettiva che tiene conto anche dell’intervento di 
altri meccanismi immunologici (produzione di IgA secretorie, immunità cellulo-mediata) e 
che si può misurare attraverso i dati di epidemiologia sperimentale. 
Per i vaccini vivi ed attenuati l’innocuità consiste nella incapacità di causare la malattia di cui 
sono responsabili i corrispondenti microrganismi virulenti. Nel caso di microrganismi uccisi, 
anatossine e componenti isolati, non si devono verificare effetti tossici, fenomeni di 
sensibilizzazione, o altre reazioni indesiderate di entità tale da renderne l’uso pericoloso 
nell’uomo. Per quanto riguarda la durata dell’immunizzazione, in  genere i vaccini con 
microrganismi vivi ed attenuati hanno un effetto più durevole, di quelli con microrganismi 
uccisi, con anatossina e con componenti isolati. 
Un vaccino deve essere inoltre ben accetto dalla popolazione e di agevole utilizzazione da 
parte degli organismi sanitari. 
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Reazioni da ipersensibilità ai vaccini 
Reazioni da ipersensibilità sono state osservate in seguito alla somministrazione dei vaccini 
contro difterite, tetano, pertosse da soli o associati, per lo più in soggetti allergici e, seppur 
raramente, anche in soggetti normali o iperimmuni (1,5,6) 
Inoltre reazioni da ipersensibilità possono essere dovute agli antibiotici contenuti nel vaccino: 
i vaccini del morbillo e della parotite usualmente contengono tracce esigue di neomicina, 
mentre il vaccino antipolio contiene tracce di streptomicina non dosabili (1,2). 
Reazioni da ipersensibilità possono essere causate  dai componenti del terreno sul quale il 
microrganismo è stato coltivato. Nei soggetti allergici alle proteine dell’uovo il rischio più 
consistente di reazione è contenuto nel vaccino contro la febbre gialla ed in quello contro il 
tifo. Con gli altri più comuni vaccini contro l’influenza, il morbillo o la parotite il rischio è 
estremamente basso o inesistente (2). Alcuni Autori infatti, hanno dimostrato che gli individui 
allergici all’uovo possono essere vaccinati con virus coltivati su fibroblasti di pollo senza 
problemi (7). 
Le reazioni ai vaccini possono essere locali o generali (1,8). 
Le reazioni locali (Tab.1) possono essere lievi (dolore, rossore, edema, indurimento, 
impotenza funzionale) o gravi (rossore esteso, edema esteso, indurimento esteso, contrattura 
muscolare, lesioni del tronco nervoso, ascessi batterici o sterili, emorragie intramuscolari, 
ulcerazioni, necrosi tessutale). 
Le reazioni locali vengono osservate frequentemente; sono di regola benigne e scompaiono 
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generalmente entro 24-48 ore. Una comune reazione locale è caratterizzata da dolore 
immediato nel punto di inoculazione, che scompare abitualmente dopo qualche minuto o 
lascia spazio ad una sensazione di indolenzimento persistente per qualche ora, o fino al giorno 
successivo. La reazione locale dolorosa è correlata al volume del vaccino iniettato. 
Anche la comparsa di un nodulo nel punto di iniezione è frequente, soprattutto con i vaccini 
adsorbiti: si osserva nel 5-10% dei vaccinati. Generalmente indolore, il nodulo può persistere 
per più settimane. In via del tutto eccezionale, la reazione locale può divenire infiammatoria e, 
eventualmente, evolvere verso la formazione di un ascesso, di solito asettico.  
       Le reazioni generali (Tab.2) possono essere lievi (febbre < 39
o 
C, anoressia, vomito, 
esantemi, tumefazione dei linfonodi, pallore, irritabilità), moderate (febbre >39
o 
C, pianto 
persistente > 3h, convulsioni) o gravi (collasso, paralisi flaccida, anafilassi). 
Sono più frequenti dopo somministrazione dei vaccini antitifico e antipertosse. Dopo 
vaccinazione antimorbillo o antirosolia, viene riportata nel 10-20% dei bambini vaccinati una 
reazione febbrile con rash cutaneo fra il 5
o
 giorno e il 12
o
 giorno dopo l’inoculazione, che 
dura generalmente 24 - 48 ore. Più raramente tale reazione si osserva dopo somministrazione 
di vaccino antiparotite. 
 
 
 
 
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Situazione attuale della campagna di vaccinazione in Italia 
In Italia sono obbligatorie, per i nuovi nati, le seguenti vaccinazioni: 
-antidifterica (L.6 giugno 1939 n° 891 - L. 27 aprile 1981 n° 166); 
-antitetanica (L. 20 marzo 1968 n° 419); 
- antipoliomielitica (L. 4 febbraio 1966 n° 51) (iniettiva, IPV oppure orale, OPV) 
-  antiepatite virale B (L. 27 maggio 1991 n° 165).   
 Le vaccinazioni antidifterica ed antitetanica si somministrano utilizzando vaccino combinato  
antidifterico-tetanico (DT) oppure vaccino combinato antidifterico-tetanico-pertossico (DTP). 
Il ciclo delle vaccinazioni inizia, secondo il calendario stabilito dalla legge, al 3° mese di vita 
e prevede la somministrazione di tre dosi dei vaccini DT o DTP, antipoliomielitico (IPV per 
la 1
a 
e la 2
a 
dose, OPV per la 3
a 
) ed antiepatite B, entro il compimento del 12° mese di vita, 
secondo il calendario  recentemente modificato con il D.M.  7 aprile 1999 (Tab.3). Prendendo 
in considerazione la popolazione adulta, alcune vaccinazioni sono obbligatorie per 
determinate categorie professionali considerate maggiormente a rischio (Cfr Legge del 5 
marzo 1963, n
0
 292 e D.C.G. 2 dicembre 1926 - D.P.R. 26 marzo 1980 n° 327, art. 38) 
 
 
 
 
 
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Il tetano 
Eziopatogenesi   
Il tetano è una malattia tossi-infettiva, acuta e non contagiosa, letale nel 50% dei casi (8). 
E’ determinata dall’accidentale penetrazione nell’organismo, per lo più attraverso lesioni 
traumatiche, di un bacillo sporigeno ed anaerobio, gram positivo, il Clostridium Tetani (CT). 
L’infezione sostenuta da questo germe rimane localizzata nel punto in cui le spore, penetrate 
nei tessuti in seguito a lesioni di continuo contaminate da detriti o materiale terroso, 
germinano dando luogo alle forme vegetative (9). E’ un batterio estremamente diffuso nel 
suolo, nell’acqua e nel pulviscolo atmosferico. Vive nel tubo digerente degli erbivori ed è 
eliminato con le feci. Fattori predisponenti la sopravvivenza del CT sono:  
1) Clima tropicale e subtropicale  
2) Terreno argilloso.   
E’ un batterio tipicamente non invasivo e la sua patogenicità è dovuta ad una tossina proteica, 
neurotropa, la tetanospasmina.  
La tossina tetanica agisce in quantità minime: la dose letale per l’uomo è pari a circa 7 
milionesimi di mg (2). 
La tossina raggiunge il sistema nervoso centrale mediante un flusso retrogrado lungo l’assone 
del motoneurone. Si lega ai recettori gangliosidici delle terminazioni nervose e, una volta 
fissata, la sua azione, consistente nel blocco dei mediatori chimici dell’inibizione (glicina, 
GABA), non può più essere antagonizzata dall’antitossina.  
11
 
Si viene a creare una paralisi spastica, perché viene inibito il circuito nervoso spinale che 
assicura il corretto bilanciamento della contrazione dei muscoli antagonisti, essenziale per un 
movimento corretto (10). La tossina viene prodotta sotto forma di singola catena 
polipeptidica. Successivamente, proteasi batteriche o tissutali scindono la tossina 
trasformandola nella forma bicatenaria, una catena pesante ed una leggera legate da un ponte 
disolfuro e da forze non covalenti. La catena leggera della neurotossina è una zincoproteasi 
specifica per le componenti dell’apparato di neuroesocitosi, ed è responsabile del blocco dei 
neurotrasmettitori. La tossina tetanica taglia in modo specifico una proteina della membrana 
delle vescicole sinaptiche, chiamata sinaptobrevina (VAMP) (11). 
 
Sintomatologia 
E’ caratterizzata da rigidità muscolare generalizzata (ipertonia) con sovrapposizione di spasmi 
muscolari dolorosi ed incoercibili, provocati dall’azione della tetanospasmina. 
La sintomatologia clinica è provocata anche da piccolissime quantità della tossina, 
insufficienti, generalmente, ad indurre risposta anticorpale. Pertanto, alla guarigione dal 
tetano difficilmente segue immunità nei confronti di ulteriori infezioni.  
Il periodo di incubazione può variare da 3 a 21 giorni, ma è mediamente di una decina di 
giorni; la sua durata è condizionata dal tipo, dall’estensione e dalla localizzazione della ferita. 
Solitamente, la severità della malattia è inversamente proporzionale alla lunghezza del 
periodo di incubazione. 
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La ricerca della tossina tetanica non fornisce, solitamente, risultati attendibili, poiché la 
tetanospasmina provoca sintomatologia clinica anche in quantità minime. Anche le ricerche di 
laboratorio finalizzate all’isolamento colturale dei clostridi del tetano dalla ferita, non 
forniscono risultati significativi. Liquor ed elettroencefalogramma sono normali. Pertanto la 
diagnosi di tetano viene posta essenzialmente su base clinica.  
La diagnosi differenziale va posta con encefaliti, meningiti, tetania da ipocalcemia, 
avvelenamento da stricnina, stroke cerebrale.  
Epidemiologia  
Il tetano è una delle malattie per le quali è richiesta la notifica immediata al sospetto clinico 
(Tab.4); alla notifica del caso sospetto deve seguire l'invio dei risultati dell'accertamento 
diagnostico, sia positivi che negativi, e la trasmissione del mod. 15 di notifica di malattia 
infettiva per i casi confermati (12). In seguito all'introduzione, nel 1963, della vaccinazione 
antitetanica obbligatoria per le categorie professionali a rischio e per i nuovi nati dal 1968, a 
partire dalla seconda metà degli anni ’80, è stata osservata una diminuzione dei casi di tetano 
nel nostro Paese (4) con la scomparsa del tetano neonatale ed infantile. 
Dal 1991, anno in cui è stato registrato il minor numero di notifiche (88 casi di tetano), è stata 
osservata una tendenza all'aumento dei casi di questa malattia, con un picco nell’anno 1995; 
tutti verificatisi in soggetti non immunizzati o incompletamente immunizzati. ( Fig.1 ) 
Nel 1996 sono stati notificati al Ministero della Sanità 105 casi e nel 1997, 103 casi (13).  
Prendendo in considerazione il complesso delle notifiche giunte al Ministero della Sanità (14) 
13
 
nel periodo 1991-1995
 
il sesso femminile risulta più colpito rispetto al maschile: il 71,7% dei 
casi sono stati a carico di donne, contro il 28,3% degli uomini, con rapporto femmine/maschi 
= 2,5/1. Probabilmente ciò è dovuto al fatto che i soggetti di sesso maschile sono vaccinati 
durante il servizio di leva ed hanno una immunità più duratura. Nessun caso di tetano è stato 
osservato a carico di bambini o adolescenti; la fascia d’età maggiormente colpita è stata quella 
di 65-69 anni per quanto riguarda il sesso maschile, e 80-84 anni per il sesso femminile. Il 
70% dei casi è stato osservato in soggetti di età superiore a 65 anni.  
Le informazioni incluse nelle schede di notifica e le inchieste epidemiologiche hanno 
permesso di stabilire l'assenza di vaccinazione antitetanica in circa il 97% dei casi; nel 
rimanente 3% i soggetti colpiti da tetano erano vaccinati incompletamente o avevano ricevuto 
un ciclo completo (tre dosi) o un richiamo di vaccino antitetanico da più di dieci anni al 
momento del trauma (14). Nella quasi totalità dei casi di tetano notificati al Ministero della 
Sanità in questi ultimi anni l'infezione si è manifestata in seguito a ferite o escoriazioni banali, 
procurate nel corso di attività domestiche o di giardinaggio, per cui non erano state richieste 
cure mediche o interventi di pronto soccorso.  
Alcuni casi di tetano sono stati descritti in soggetti che hanno fatto uso di droghe per via 
venosa. 
Questi dati, aggiornati per via telematica dal Ministero della Sanità, concordano con le 
osservazioni del precedente studio relativo al periodo 1991-1993 ad opera di Squarcione e 
coll. (4). 
14
 
Il vaccino antitetanico 
Il vaccino antitetanico nell’infanzia è associato a quello antidifterico. La purificazione delle 
tossine  avviene tramite precipitazione ed ultrafiltrazione per eliminare le componenti 
tossiche. Successivamente le tossine vengono adsorbite su un adiuvante (sali di alluminio) per 
produrre un’azione antigenica definitiva e potenziata (2). 
 La dose limite flocculante (Lf) è la quantità di anatossina che, venendo a contatto con 1U di 
siero antitossico, produce la reazione e floccula più rapidamente. La dose per bambini sino a 
7-10 anni d’età (DT) contiene 10-25 Lf di anatossina difterica, 10 Lf di anatossina tetanica e 
1,5-5,0 mg di fosfato o idrossido di alluminio. Il vaccino combinato ”tipo adulti” (Td) ha un 
contenuto di anatossina difterica molto ridotta (2 Lf), per impedire reazioni allergiche (2). Le 
anatossine sono stabili a lungo: in frigo per tre anni e alcuni mesi a temperatura ambiente. La 
somministrazione avviene per via intramuscolare profonda. L’efficacia del vaccino è del 99%. 
Il vaccino antitetanico evoca la formazione di anticorpi che non agiscono contro i batteri ma 
contro le tossine liberate da questi. L’immunità tende a decrescere con il trascorrere degli 
anni. 
La prima dose si effettua intorno ai tre mesi di età, la seconda dose a distanza di 6-8 
settimane. Dopo la seconda somministrazione si ottiene una buona risposta anticorpale (nel 
95% dei casi), ma è necessario consolidarla con richiami successivi. La terza dose di rinforzo 
si inocula dopo 6-12 mesi dalla seconda, la quarta a distanza di circa 5 anni (Tab.3). 
Il ciclo di vaccinazione deve essere ripreso dalla prima dose solo quando è trascorso più di un 
15
 
anno dalla prima somministrazione. 
Il meccanismo e la durata dell’immunità dipendono dalla presenza nel sangue di anticorpi 
antitossici della classe IgG specifici. E’ possibile valutare lo stato immunitario di una persona 
nei confronti del tetano mediante diverse metodiche. I test in vitro di emoagglutinazione 
passiva ELISA, EIA e RIA sono di esecuzione relativamente semplice, rapida e di costo 
contenuto e sono sufficientemente sensibili, anche se non altrettanto specifici del test in vivo, 
il cui impiego è però fortemente limitato dal costo elevato e dalla necessità di impiegare un 
grande numero di animali di laboratorio.  
La concentrazione minima di anticorpi antitossici della classe IgG, capaci di conferire 
protezione, è di 0,01 UI/ml (2).  
L’immunoprofilassi antitetanica è indicata per tutti i soggetti che abbiano riportato ferite 
puntorie, ferite lacere o morsicature di animali, contaminate con terriccio o sporcizia. La 
profilassi immunitaria antitetanica è indicata anche in caso di ustioni e per qualsiasi lesione 
accompagnata da segni di necrosi tessutale (ulcere trofiche, ulcere varicose, etc...).  
I soggetti che abbiano ricevuto un ciclo vaccinale primario completo (minimo 3 dosi) e una o 
più dosi di richiamo non necessitano (salvo grandi ustioni o ferite estese) di ulteriori 
trattamenti profilattici se non sono trascorsi più di 5 anni dall’ultima dose.  
Per le persone che abbiano ricevuto l’ultima dose di richiamo da più di 5 anni, è 
raccomandata la somministrazione di una dose di Td o DT. 
 Per le persone incompletamente vaccinate, o di cui non sia possibile definire lo stato 
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vaccinale o che abbiano ricevuto l’ultima dose di vaccino da più di dieci anni, è raccomandata 
la contemporanea somministrazione di immunoglobuline specifiche e di una (o più dosi) di 
Td o DT a completamento del ciclo, secondo le circostanze e tenendo presenti gli intervalli 
sopra indicati. 
 Il dosaggio consigliato per le immunoglobuline è di 250 UI per gli adulti (o 500 UI se 
l’intervento profilattico viene iniziato a più di 24 ore dal trauma), e di 7 UI/Kg, fino ad un 
massimo di 250 UI, per i bambini.