Iperomocisteinemia: cause e prevenzione

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 INTRODUZIONE 
 
1.1  STRUTTURA E FUNZIONE DELL’OMOCISTEINA 
L’omocisteina, la cui struttura è mostrata in Fig. 1, è un aminoacido non 
proteico, solforato, presente nel sangue in seguito alla perdita di un 
gruppo metilico da parte della metionina, un aminoacido essenziale, 
introdotto con la dieta e contenuto in alimenti come carne, uova, latte e 
legumi. Pertanto, non esiste alcuna tripletta di DNA che codifichi per 
l’omocisteina. 
                                 
                            Fig.1 - Struttura dell’omocisteina - 
 
 
In un organismo sano l’omocisteina prodotta viene nuovamente 
trasformata in metionina mediante una reazione di metilazione. 
Se questo processo di riconversione non avviene, o avviene solo 
parzialmente, l’omocisteina  non trasformata si accumula sempre di più e, 
superando i valori fisiologici di concentrazione ematica, produce notevoli 
danni in vari organi. Attualmente, infatti, l’omocisteina è sotto i riflettori 
della ricerca medica perché ad un suo eccesso nell’organismo sembrano
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correlabili molte patologie: un crescente numero di rilievi sperimentali e 
clinici suggerisce infatti che tale aminoacido potrebbe essere coinvolto nei 
meccanismi fisiopatologici alla base di importanti patologie dell’apparato 
cardiovascolare.  
La scoperta dell’omocisteina risale per la prima volta al 1952 ad opera di 
Du Vignead. 
Nei primi anni ’60 Carson descrisse due casi di omocistinuria, una 
patologia genetica, in una popolazione di bambini con ritardo mentale 
(Carson N.A. and Neill D.W.; 1962). 
Nel 1964 Mudd scoprì, per primo, il deficit enzimatico (presente in 
omozigosi) di cistationina β-sintasi come causa più frequente di 
omocistinuria (Mudd S.H., et al; 1964). Tale enzima risulta essere 
importante per la trasformazione dell’omocisteina tossica in una sostanza 
innocua per l’organismo.  
La scoperta di un nesso tra elevati livelli di omocisteina e  malattie 
cardiovascolari risale al 1969, grazie alle ricerche sull’omocisteinuria del 
pediatra Kilmer Mc Cully. Egli fu colpito dal decesso di due bambini per 
accidente cerebro-vascolare: entrambi presentavano alterazioni vascolari 
gravi e tipiche della maggiore età, come lesioni aterosclerotiche diffuse, ed 
erano affetti da omocistinuria. Fu allora che sviluppò l’ipotesi di una 
correlazione tra iperomocisteinemia e malattie cardio- e cerebrovascolari 
(Mc Cully K.S.; 1983). 
Queste ipotesi, dapprima ritenute poco attendibili, furono definitivamente 
accettatte solo nel 1991 con la pubblicazione di un articolo, in cui si 
affermava che ‚ l’iperomocisteinemia era un fattore di rischio indipendente per 
lo sviluppo di patologie cardiovascolari‛ (Clark R., et al; 1991).  
Negli anni, poi, numerose evidenze hanno dimostrato che 
l’iperomocisteinemia può manifestarsi sia attraverso una omocistinuria, 
come nei casi di difetto genetico nello stato omozigote, sia attraverso una
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moderata omocisteinemia dovuta a fattori ambientali, comprendenti 
deficit nutrizionali di vitamina B6, B12 e di acido folico.  
Grazie a studi più recenti, risalenti agli anni 2000, l’attenzione si è spostata 
anche sul ruolo che l’iperomocisteinemia svolgerebbe come fattore di 
rischio di demenza vascolare. Evidenze sperimentali hanno infatti 
suggerito che livelli plasmatici elevati di omocisteina sono relativamente 
frequenti negli anziani, soprattutto in quelli sottoposti a 
polifarmacoterapia  ed affetti da condizioni patologiche, o da situazioni 
socio-ambientali, responsabili di una cattiva alimentazione, e che 
potrebbero quindi rappresentare un fattore di rischio di deficit cognitivo, 
di demenza di Alzheimer e di declino funzionale (Seshadri S., et al; 2002). 
Infine, in uno studio del 2004, è stata anche valutata l’associazione fra i 
livelli plasmatici di omocisteina ed il rischio di frattura osteoporotica. Lo 
studio ha concluso che: ‚elevati livelli di omocisteina plasmatica, costituiscono 
un forte ed indipendente fattore di rischio per fratture osteoporotiche, sia negli 
uomini che nelle donne di età avanzata, e risultano essere indipendenti da altri 
potenziali fattori di rischio frattura‛ ( Van Meurs J.B., et al.; 2004).
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1.2  METABOLISMO DELL’OMOCISTEINA 
L’omocisteina viene prodotta nel corso di reazioni di cessione del metile 
da parte della metionina attivata dall’ATP in S-adenosil-metionina. In 
questa reazione di attivazione l’ATP viene idrolizzato liberando tutti e tre 
i gruppi fosfato ad esso legati, e cedendo il gruppo adenosina all’atomo di 
zolfo della metionina, che diviene così ione solfonio. L’S-adenosil-
metionina (SAM) risultante è un donatore universale di metili che, in virtù 
della sua carica positiva, è molto reattivo in reazioni di transmetilazione 
con composti accettori quali creatina, ormoni steroidei, neurotrasmettitori 
e basi puriniche. Il composto demetilato così ottenuto,  l’S-adenosil-
omocisteina (SAO), è quindi idrolizzato ad omocisteina e adenosina (Fig. 
2).  
 
 
                                      Fig. 2 - Vie metaboliche dell’omocisteina -
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A livello epatico l’omocisteina può seguire due vie metaboliche diverse, in 
funzione dei livelli intracellulari di S-adenosil-metionina (e quindi di 
metionina). Esse sono:  
 
1) LA VIA DELLA RIMETILAZIONE, che prevede la rimetilazione 
dell’omocisteina per riformare metionina. È evidente che tale 
processo viene attivato da basse concentrazioni intracellulari di 
metionina, ed è primariamente responsabile dei livelli basali di 
omocisteina. In questa via, l’N
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-N
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-metilentetraidrofolato viene 
ridotto a N
5
-metiltetraidrofolato dall’enzima 
metilentetraidrofolato-reduttasi (MTHFR). L’N
5
-
metiltetraidrofolato cede il gruppo metilico all’omocisteina che 
si riconverte a metionina, trasformandosi a sua volta in 
tetraidrofolato. Tale reazione è catalizzata dalla metionina 
sintasi (MS) che richiede la presenza di un cofattore, la 
metilcobalamina, derivato coenzimatico della vitamina B12. 
Esiste anche un secondo processo, seppur meno rilevante, che 
avviene sempre a livello epatico, e che prevede la rimetilazione 
dell’omocisteina a metionina da parte della betaina in una 
reazione catalizzata dall’enzima betainaomocisteina 
metiltransferasi (BHMT); 
 
2) LA VIA DELLA TRANSULFURAZIONE, viene attivata invece 
da un eccesso intracellulare di metionina, e quindi di 
omocisteina, come accade per esempio nel periodo post-
prandiale (fig. 3). Essa è dunque volta primariamente a 
catabolizzare il surplus di omocisteina non necessaria per 
risintetizzare metionina. Tale via inizia con una reazione 
irreversibile di condensazione tra l’omocisteina e la serina con
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formazione di cistationina, catalizzata dall’enzima cistationina 
β-sintasi (CBS), che necessita del cofattore piridossal-fosfato 
(PLP o vitamina B6) per la catalisi. La cistationina, in un 
passaggio successivo, viene poi idrolizzata dalla γ-cistationina 
liasi, un altro enzima vitamina B6 dipendente, ad α-
chetobutirrato e cisteina. Questa può condensarsi con 
glutammato e glicina per formare glutatione, o essere 
metabolizzata a sulfato e, come tale, essere escreta nelle urine. 
 
  
                    
                              Fig. 3 - Concentrazioni di metionina prima e dopo i pasti - 
 
 
L’omocisteina  presente nella cellula dipende, pertanto, dall’attivazione di 
queste due vie metaboliche che ne regolano la concentrazione, 
mantenendola entro limiti ben precisi. In entrambe le vie è evidente 
l’importante ruolo svolto dalle vitamine B6 e B12 e dall’acido folico 
nell’ambito del metabolismo dell’omocisteina; infatti, una volta
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soddisfatto il fabbisogno giornaliero di metionina del nostro organismo 
(0,9 g), la quota in eccesso viene convertita in omocisteina solo grazie 
all’attività di questi coenzimi (Steven C. Martin, et al.; 2000). 
Qualora si abbiano scompensi metabolici dovuti per esempio a carenza di 
folati o vitamine, utilizzati in altri metabolismi come coenzimi o 
cosubstrati, si può verificare un eccesso intracellulare di omocisteina con 
conseguente incremento plasmatico della stessa, dovuto ad una 
aumentata esportazione nello spazio extracellulare per evitare i potenziali 
effetti citotossici di questo aminoacido solforato. Tale  meccanismo, 
tuttavia, lascia  i tessuti vascolari esposti ai possibili effetti deleteri 
dell’eccesso di omocisteina nel sangue data la presenza, in essa,  del 
gruppo sulfidrilico libero, altamente reattivo. Di fatti questo viene 
coinvolto in reazioni redox, determinando l’aumento dello stress  
ossidativo a livello circolatorio.
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1.3 CONCENTRAZIONE, MISURAZIONE E DOSAGGIO  
DELL’OMOCISTEINA 
Si intende per omocisteinemia il valore totale nel plasma delle varie forme 
circolanti di omocisteina ( omocisteina plasmatica totale: tHcy). Questa 
può essere infatti  presente  in quattro forme diverse: circa l’1% circola 
come tiolo libero; il 70-80% è legato a proteine seriche, in special modo 
l’albumina; il rimanente 20-30% circola come dimero di omocisteina o 
come disolfuro misto, combinandosi rispettivamente con un’altra 
molecola di omocisteina o con un altro composto tiolico, per esempio la 
cisteina, tramite un ponte disolfuro ( Ueland P.M.; 1995). L’omocisteina 
ridotta, libera, si trova quindi nel plasma soltanto in concentrazioni molto 
basse, proprio a causa dell’elevata reattività del suo gruppo sulfidrilico. 
Negli ultimi vent’anni lo studio dell’omocisteina su campioni di 
popolazione sempre più vasti ha fatto emergere la necessità di introdurne 
il dosaggio tra i test di screening per pazienti a rischio di malattie 
tromboembolitiche e malattie cardiovascolari (CVD). 
La determinazione dell’omocisteina non è più quindi una metodica 
sperimentale effettuata su selezionati campioni di popolazione, ma è 
sempre più utilizzata per la valutazione del rischio complessivo di 
malattie cardiovascolari (Den Heijer M., et al.; 1998; Doshi S.N., et al.; 
2002; Eikelboom J.W., et al.; 1999; Erickson J.D.; 2002).  
Rientrano nelle categorie a rischio di iperomocisteinemia anche donne in 
gravidanza, individui osteoporotici, donne in post-menopausa, soggetti 
sottoposti a terapia con anticoncezionali orali e coloro i quali non seguono 
una dieta equilibrata.   
I valori di omocisteina nel plasma possono essere determinati sia in 
condizioni basali, mediante  un test ematico effettuato dopo un digiuno di 
12 ore, necessario perché i fattori dietetici in tale periodo non influenzino i
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risultati del test, sia occasionalmente, mediante test da carico di 
metionina, atta a valutare i livelli plasmatici di omocisteina prima e dopo 
l’assunzione di 10 mg/kg di metionina disciolta in 200 mL di succo di 
arancio. La concentrazione di omocisteina, quindi, viene effettuata dopo 2, 
4, 6 e 8 ore dal carico di metionina e dall’esecuzione del prelievo basale. 
Tale test viene comunemente impiegato per diagnosticare un alterato 
metabolismo dell’omocisteina nelle persone ad alto rischio di malattie 
cardiovascolari. Il rilievo di elevati livelli di omocisteinemia dopo carico 
con metionina, infatti, consente di evidenziare una percentuale di soggetti 
portatori di un difetto del metabolismo di tale aminoacido, variabile tra il 
20 e il 30 %, altrimenti non evidenziabile dal solo dosaggio basale. 
Per la determinazione quantitativa viene tradizionalmente utilizzato 
plasma che consente un immediato processamento del campione. In alcuni 
laboratori è stato messo a punto il dosaggio su siero, il quale tuttavia, anche 
se preparato nel modo più adeguato, può dare valori leggermente più alti 
di tHcy. Una volta ottenuto il campione, questo può essere conservato sia a 
temperatura ambiente fino a 4 giorni, sia in frigorifero fino ad 8 settimane, 
sia in congelatore a -20° C per anni, senza nessuna variazione di 
concentrazione dell’Hcy. Le metodologie di laboratorio impiegabili per la 
determinazione dell’aminoacido si possono classificare in due gruppi: 
 
1) metodi cromatografici, che includono: HPLC con rivelatore a 
ultravioletto, a fluorescenza o elettrochimico; cromatografia 
liquida con spettrometria di massa in tandem (MS-MS);  
2) dosaggi immunometrici: a fluorescenza con luce polarizzata 
(FPIA) eseguibili su analizzatore semiautomatico IMx (Abbott) e 
su analizzatore automatizzato AxSYM (Abbott); metodo 
nefelometrico (Dade Behring)  (Pernet P., et al.; 2000; 
Zappacosta B., et al.; 2007). Sono metodi largamente utilizzati in