Impiego del codice MCNP-4A nella BNCT (Boron Neutron Capture Therapy), con particolare riguardo allo sviluppo di un metodo originale per la valutazione della dose da cattura neutronica in base a dati PET

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2  Situazione attuale 
I trials in atto presso il BNL hanno già definito le dosi tollerabili dal 
tessuto sano e quelle minime, necessarie alla cura della neoplasia, nella regione 
tumorale. A tal proposito è stato messo a punto un metodo di selezione dei 
pazienti che non è in conflitto con le esigenze di tipo etico; infatti, almeno a 
livello della Fase I dei protocolli utilizzati, l’obiettivo fondamentale era proprio 
quello di stabilire i valori di dose tollerabile, che consentissero di ottenere 
risultati migliori della radioterapia convenzionale. Per questo motivo non era 
possibile effettuare tali prove su pazienti con un buono stato clinico (elevato 
indice di Karnofsky) e in giovane età. Dall’altra parte, però, occorreva anche 
avere informazioni sui danni ritardati indotti dalla terapia, i quali si presentano, 
in genere, dopo 6 mesi dal trattamento.  
In particolare, si è proposto di trattare pazienti di età superiore a 55 anni, 
con una buona situazione clinica, con buone capacità di ritenzione del boro 
(somministrato sotto forma di BPA) nella zona tumorale. Con tale criterio di 
selezione, questo gruppo di pazienti avrebbe una vita attesa di circa 9 mesi con 
un trattamento convenzionale; tale tempo è sufficiente a stabilire eventuali 
presenze di effetti ritardati nella BNCT [9-18]. 
Uno dei problemi, tuttavia, ancora insoluti è la possibilità di stabilire quale sia in 
realtà il contenuto di boro sia nei tessuti tumorali sia in quelli sani. Sono 
attualmente in corso di sviluppo metodi di analisi innovativi della distribuzione 
del boro e metodi per il calcolo delle sue concentrazioni, allo scopo di poter 
ottenere i dati di base per il calcolo di valori affidabili della dose associata alla 
reazione di cattura del boro.  
Un sistema di rielaborazione dei dati forniti dalla PGRA, ai fini della 
costruzione di un modello con il quale effettuare i calcoli di dose, è stato 
sviluppato presso l’Università di Birmingham. Esso consiste nella definizione 
olografica di fette di cervello, ma richiede un pre-irraggiamento del paziente, 
proprio per ottenere i dati PGRA, necessari all’ingresso del sistema. Infatti la 
tecnica PGRA di rilevazione della posizione del boro permette una buona 
risoluzione al problema, a patto di effettuare la misura direttamente sul paziente, 
ovvero all’atto dell’irraggiamento. È, infatti, molto complicato riuscire a 
estrapolare al paziente i dati forniti dall’irraggiamento di un campione di tessuto, 
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a causa delle variate condizioni al contorno in cui si trova il composto borato. 
Questo fatto, tuttavia, implica la necessità di pre-irraggiare il paziente per il solo 
scopo diagnostico (e non terapeutico), il che entra in conflitto con il protocollo a 
irraggiamento singolo.  
In definitiva, nel momento in cui si sarà dimostrato, vincendo le attuali 
discordanze, che un irraggiamento BNCT frazionato non produce effetti nocivi, 
si potrà pensare di diagnosticare la distribuzione del 
10
B con tale sistema. 
 
 
3  Scopo del Sistema CARONTE  e risultati raggiunti  
Il sistema CARONTE, scritto e applicato nell’ambito di questo lavoro di 
Tesi, rappresenta uno sforzo nella direzione, più volte sottolineata, del calcolo 
attraverso la simulazione delle dosi inerenti alla BNCT, in base a dati di 
distribuzione effettiva del 
10
B. E’ opportuno sottolineare che tali simulazioni 
sono state effettuate con il codice MCNP-4A, basato sul metodo Monte Carlo, 
data la complessità delle geometrie in esame.  
Al fine di verificare il funzionamento del codice e delle sue varie opzioni, 
la nuova metodologia di calcolo è stata applicata ad una serie di configurazioni 
di un particolare modello di cervello, in cui i parametri variati sono: 
- lo spettro neutronico alla porta di irraggiamento; 
- la distanza porta-cervello; 
- la dose di 
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B (BPA-F) iniettata. 
Le prove sono state effettuate: 
1.  su una serie di immagini PET fornite dall’Istituto di Fisiologia Clinica (CNR) 
di Pisa, con lo scopo di verificare la funzionalità del sistema anche nel caso in 
cui le immagini PET venissero fornite nel loro formato binario originale; 
2.  su modelli di prova realizzati ad hoc (fantocci) per porre le basi per una 
validazione del codice; 
3.  su un caso di glioblastoma multiforme, studiato nel Dipartimento di 
Neurochirurgia di Kyoto, nel quale la distribuzione di 
10
B tracciato è stata 
valutata con la PET. 
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Prendendo come riferimento principale il valore del “guadagno terapeutico”, 
ovvero del rapporto tra il valore minimo della dose al tumore e il valore massimo 
della dose al cervello sano, si è verificato che le configurazioni simulate per il 
fantoccio (2.) hanno fornito risultati molto simili alle corrispondenti 
configurazioni con il caso di glioblastoma (3.) per quanto riguarda i valori 
massimi della dose. Tale confronto ha comunque messo in luce la notevole 
differenza di distribuzione delle dosi in un tessuto reale di cervello, rispetto a 
quella presente in un fantoccio. Infatti la distribuzione non uniforme di boro 
porta ad avere, all’interno della regione neoplastica, zone con nette differenze di 
dose, il che comporta un abbassamento del valore globale del GT (vedi §§ 8.4.3 
e 8.4.4).  
Non è quindi possibile pensare di assegnare a sentimento una distribuzione di 
boro uniforme, partendo, ad esempio, dalle morfologie dei tessuti visibili da 
un’analisi TAC; questo perché ogni organismo assimila il boro in maniera 
strettamente dipendente dal suo metabolismo.  
Questa tecnica, attualmente di uso comune in molti centri di ricerca, consente di 
ottenere distribuzioni di dosi neutroniche omotetiche, considerando distribuzioni 
di boro uniformi (assegnate manualmente) sia nella zona sana che nella zona 
neoplastica. Un esempio di curve isodose (calcolate con codici trasportistici di 
tipo Monte Carlo), relative ad una distribuzione uniforme di boro, è riportato in 
figura 1, che raffigura la sezione trasversale del cranio di un cane Labrador, 
ottenuta mediante TAC. La direzione di incidenza del fascio neutronico è 
disposta ortogonalmente al piano del foglio. 
Al fine di effettuare un raffronto con le simulazioni, oggetto del presente lavoro, 
le curve isodose sono riportate con la stessa scala di colori (vedi tabella 8.4).   
È interessante notare che, anche differenziando i valori di concentrazione di boro 
nel tumore e nelle zone sane, tale distribuzione omotetica delle curve isodose 
induce a commettere un grosso errore, a causa dell’impossibilità di contemplare 
la non-uniformità della distribuzione del boro e, conseguentemente, della dose 
associata. 
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FIG. 1 - Curve isodose relative ad un modello di cervello di Labrador, 
ricostruito con immagini TAC e con valori uniformemente distribuiti delle 
concentrazioni di boro 
 
Quindi non esiste una regola generale per assegnare dei valori medi di 
concentrazione di boro nei tessuti sani e malati. Si è anche ricorso ad 
estrapolazioni di tali valori da quelli riscontrati nel sangue dell’individuo, 
mediante opportuni modelli o anche misurando la concentrazione di boro 
presente in un campione di tessuto, espiantato dal paziente per motivi legati al 
protocollo utilizzato; spesso, infatti, si preferisce effettuare una pre-operazione 
chirurgica, che permetta di eliminare prima dell’irraggiamento già una parte del 
cervello malato (“debulking”). Però anche nei valori, così riscontrati, bisogna 
effettuare notevoli correzioni dovute al fatto che la misura non viene effettuata in 
vivo, bensì in un campione di tessuto, nel quale il boro avrà provveduto a 
distribuirsi in maniera differente da quella in cui si trovava prima dell’espianto, 
proprio perché vengono a cambiare le condizioni al contorno. 
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Nella situazione attuale, partendo dalla possibilità, dimostrata dal team di Kyoto, 
di effettuare un’analisi diagnostica che stabilisca l’esatta distribuzione del 
borotrasportatore (con la PET), si è cercato di proporre, in questo lavoro, una 
metodologia automatica per il calcolo delle dosi inerenti alla BNCT (ed in 
particolare quella terapeutica, relativa alla cattura del 
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B), a fronte di una 
distribuzione realistica del boro, con la possibilità di aumentare il numero di 
celle di calcolo e, con esse, la risoluzione.  
Nella figura 2 è evidenziata la distribuzione del 
10
B in un caso di glioblastoma 
multiforme, ottenuta tramite un’analisi dinamica PET. 
 
FIG. 2 - Sezione trasversale centrale del glioblastoma di Kyoto 
 
La figura 2 rappresenta la situazione di distribuzione del boro all’istante finale, 
quando queste concentrazioni hanno raggiunto valori stabili. Anche se la PET 
fornisce un’immagine funzionale (e non anatomica, come nel caso della TAC), si 
può sufficientemente comprendere, dall’esame della figura, la morfologia del 
tumore.  
Tale situazione realistica di distribuzione non uniforme è stata valutata con varie 
prove effettuate con il codice MCNP (e rappresentate con il sistema 
CARONTE). 
Uno dei risultati assume la forma riportata nella figura 3, in cui le frecce 
indicano la direzione del fascio neutronico incidente. 
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FIG. 3 - Dosi associate alla reazione del boro nella slice centrale della prova 
BNCT16 
 
Dall’analisi della figura si evince che la distribuzione delle dosi è più vicina a 
quella reale; infatti, avendo utilizzato la stessa scala di colori riportata in tabella 
8.4, è evidente che, nella figura 1, si avrebbe un’indicazione fallace della dose 
assorbita, che non tiene conto degli effetti di ritenzione differenziata in zone 
distinte nel volume di riferimento.   
Si noti, in particolare, che, sebbene la distribuzione del boro presenti valori 
elevati in prossimità dell’appendice destra (vedi figura 2), lo stesso fenomeno 
non si presenta nella distribuzione della dose associata alla reazione di cattura 
del boro. Ciò si spiega per un fenomeno di schermatura dei neutroni esercitato 
dalle celle antistanti, rispetto al fascio incidente. 
Prendere a riferimento il guadagno terapeutico per confrontare le varie 
prove si dimostra un metodo veloce, ma non permette di cogliere tutti i 
significati dei risultati associati ad ogni prova. Occorre, in particolare, valutare il 
valore della profondità di vantaggio o AD (Advantage Depth), che è pari alla 
profondità (a partire dalla superficie del cervello) alla quale la dose al tumore 
eguaglia la dose al cervello sano. Per poter effettuare una tale operazione 
bisogna quindi osservare le immagini bidimensionali ricostruite dal codice 
CARONTE, che mostrano le superfici isodose, attraverso le quali si può risalire 
alla distanza AD voluta. 
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Va inoltre sottolineato il fatto che, essendo il codice di calcolo MCNP-
4A di tipo Monte Carlo, necessita di un controllo statistico sui risultati. Lo stesso 
codice provvede ad effettuare 10 tests statistici sui risultati: il calcolo effettuato 
si può considerare affidabile purchè siano superati questi test statistici. Questa 
condizione è stata sempre soddisfatta in tutte le 26 prove effettuate. In 
particolare, l’errore relativo, definito dal rapporto tra la varianza stimata (cioè 
ricavata in base al numero di particelle preso in esame) e il valor medio stimato, 
è stato sempre inferiore al 10%. 
Esaminando i risultati delle prove effettuate sulla geometria anatomica 
del glioblastoma multiforme proveniente da Kyoto, si sono trovate delle 
combinazioni abbastanza valide dei parametri presi in esame; ad esempio la 
tabella 8.31, relativa alla prova BNCT16, delinea dei valori di dose da boro 
notevolmente più elevati rispetto a quelli relativi agli altri tipi di dose. Purtroppo, 
con le fluenze neutroniche considerate (fascio epitermico HB11 di Petten) e il 
livello di boro riscontrato nel paziente (a fronte di 2500 mg di BPA-F infuso), 
tali valori risultano ancora troppo bassi rispetto ai dati di riferimento in studio 
presso il BNL. Tuttavia bisogna sottolineare il fatto che le dosi calcolate in 
questo lavoro si riferiscono ad un valore massimo di BPA-F iniettato pari a 3500 
mg. 
I calcoli effettuati hanno riguardato questi valori di dose iniettati nel paziente, 
affetto da glioblastoma, poiché si conoscono i fattori di ritenzione relativi a 
questi livelli di boro; tali fattori sono stati gentilmente spediti dai colleghi del 
Dipartimento di Neurochirurgia di Kyoto. 
In realtà, a livello terapeutico, si pensa di adottare dosi dell’ordine dei 12000 mg, 
ragion per cui è facile prevedere un notevole innalzamento di queste dosi, a 
fronte di livelli terapeutici di boro nel sangue.  
Questo lavoro ha, in sostanza, permesso di mettere a punto una nuova 
metodologia di calcolo delle dosi nell’ambito della BNCT, indispensabile per 
determinare con la necessaria accuratezza i livelli di dose presenti nel cervello di 
un paziente. 
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Bisogna infine osservare che i valori riportati in tabella 8.14 (relativi alla figura 
3) si riferiscono solo alle dosi di origine nucleare. In realtà è necessario sommare 
il contributo di energia offerto dalle reazioni chimiche
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 che si verificano a 
seguito della distruzione della molecola di BPA e la conseguente formazione di 
un radicale libero. Tale elemento risulta molto reattivo e tende, in breve tempo, a 
legarsi con le molecole ad esso adiacenti, producendo reazioni esotermiche. Il 
range nel quale tale effetto si consuma è comunque dello stesso ordine di 
grandezza presentato dal range delle particelle ∆; perciò le due dosi (nucleare e 
chimica) saranno rilasciate nell’intorno del luogo nel quale avviene la reazione 
del boro, con ulteriore vantaggio dal punto di vista della specificità della terapia. 
In definitiva, il sistema CARONTE si è dimostrato un mezzo funzionale e 
affidabile nel collegamento PET-MonteCarlo, attraverso il post-processamento 
dei dati PET ed il pre- e post-processamento dei dati del codice MCNP-4A.  
 
 
                                                 
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 Monti D. - Comunicazione personale - 16 ottobre 1997 
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4  Considerazioni conclusive 
Questo lavoro è stato svolto allo scopo di inserire un nuovo tassello 
nell’ambito della ricerca sulla BNCT. Come più volte precisato, tale terapia 
abbraccia vari campi della scienza, che vanno dalla medicina all’ingegneria 
nucleare, alla farmacologia e alla dosimetria. Una simulazione completa di tale 
terapia necessita dello studio del reattore (o sorgente similare), del canale di 
irraggiamento e della testa del paziente; in tutte queste simulazioni intervengono 
sinergicamente le varie discipline prima elencate. Per tale motivo è impossibile 
considerare in un solo studio tutte queste variabili; perciò è stato necessario 
scegliere una regione da cui iniziare la simulazione. La scelta è stata rivolta 
verso la testa del paziente, poiché si è ritenuto fondamentale riuscire a stabilire 
prima di tutto le dosi rilasciate al soggetto. Successivamente si dovranno perciò 
effettuare simulazioni in grado di stabilire una configurazione di canale di 
irraggiamento adeguata a fornire un fascio neutronico alla porta di irradiazione, 
che il codice CARONTE, in precedenza, ha confermato come idoneo al paziente 
in esame. 
Inoltre, siccome le simulazioni finora effettuate hanno considerato solo la dose 
gamma derivante dalla reazione di cattura dell’idrogeno, sarà anche necessario 
effettuare ulteriori simulazioni allo scopo di ricavare la dose gamma dovuta sia 
ai fotoni provenienti direttamente dal reattore sia ai fotoni indotti dalle strutture 
disposte intorno al paziente (camera di irraggiamento). 
 
 
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5  Prospettive future 
È chiaro che CARONTE necessita di modifiche se si vogliono migliorare 
ed estendere le potenzialità del codice stesso. Tali modifiche si possono così 
delineare: 
1)  cambiare la geometria dell’input per il codice MCNP-4A. Ad esempio, si 
possono usare le slices PET relative al melanoma della pelle per effettuare 
delle simulazioni su tale tipo di neoplasia. In tal caso, però, occorre cambiare 
la geometria di riferimento (attualmente trattasi di quella ellissoidica del 
cervello) al CARONTE, in modo da poter ricostruire un input per MCNP-4A 
anche in questi problemi. 
2)  Evidenziare le dosi anche nelle sezioni sagittali e coronali del cervello. 
3)  Inserire un’opzione nel CARONTE, in grado di garantire una minima 
risoluzione spaziale alla slice ricostruita. Questo compito è finora assegnato 
all’ “approssimazione” (vedi § A.10.1), ma tale metodo fornisce celle troppo 
grandi nel caso di distribuzioni del boro molto uniformi. Ad esempio, si può 
imporre un numero minimo di celle lungo gli assi x e y.  
4)  Inserire nel modello del CARONTE anche il collo del paziente per stabilire il 
flusso di particelle che interessano le altre regioni del corpo umano adiacenti 
al cervello. 
5)  Sviluppare un sistema automatico di inserimento di dati provenienti dalla 
TAC (ad esempio, sfruttando i valori Hounsfield presenti nelle slices di 
TAC), allo scopo di costruire un modello completo del cervello. Tale modello 
avrà le informazioni sulla consistenza dei tessuti, tramite i dai TAC, e 
informazioni sulla distribuzione e concentrazione di boro nei tessuti, in base 
ai dati PET. 
6)  Rendere di routine la possibilità di variare il valore di U
r
*, se richiesto dal 
caso clinico considerato e dalla concentrazione infusa di BPA. 
Quest’ultimo punto, in realtà, è stato in parte già risolto: infatti, nella 
configurazione di default, il valore previsto per U
r
* è pari a 0.15 (cioè il 15% del 
BPA-F che arriva al cervello, tramite le vie sanguigne, viene ritenuto dallo 
stesso, per grammo di tumore); ricompilando il file sorgente LISTPIX8.PAS con 
un nuovo valore per U
r
*, è possibile effettuare i conti con il nuovo valore. 
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Dunque il lavoro finora svolto è da considerarsi solo un piccolo contributo alla 
ricerca sulla BNCT, che, almeno negli ultimi dieci anni, sta interessando molti 
Paesi nel mondo (Stati Uniti, Giappone, Australia) e in Europa. È anzi 
auspicabile un notevole sviluppo di questi studi anche in Italia, dove purtroppo 
ancora pochi centri di ricerca si sono indirizzati verso tale campo.