2
Nel lattante la crisi metabolica compare intorno ai 3-4 mesi, quando l�apporto proteico
aumenta (svezzamento precoce dall�esclusivo allattamento al seno) o in seguito a
reazioni a stress (febbre post-vaccinazione o digiuno protratto).
Nel bambino o nell�adolescente il decorso delle malattie metaboliche si caratterizza per
l�alternarsi di crisi ricorrenti e periodi liberi da sintomi, di durata variabile, dovuti ad
una residua attivit� enzimatica. Questo permette ai pazienti di mantenersi in equilibrio
precario e di avere un decorso clinico favorevole se riconosciuti e trattati in tempo (1).
I segni e i sintomi che generalmente si riscontrano nei pazienti affetti da disordini
congeniti del metabolismo sono acidosi metabolica, vomito persistente, difetto
d�accrescimento, anomalie dello sviluppo, elevati livelli ematici o urinari di un
aminoacido, un odore particolare (2), letargia, sopore, scarsa alimentazione e
convulsioni.
In base alla tipologia dei composti non metabolizzati o facendo riferimento agli organi
subcellulari coinvolti, si � ottenuta la seguente classificazione delle malattie
metaboliche ereditarie (1):
• Malattie del metabolismo degli acidi organici
• Malattie del metabolismo degli aminoacidi
• Malattie del metabolismo dei carboidrati
• Malattie del metabolismo dei lipidi
• Malattie del metabolismo delle purine e delle pirimidine
• Malattie del metabolismo dei metalli
• Malattie mitocondriali
• Malattie lisosomiali
• Malattie perossisomiali
• Malattie del metabolismo dei neurotrasmettitori
LA FENILCHETONURIA
La fenilchetonuria (PKU) rappresenta la malattia metabolica ereditaria con maggior
incidenza: in Europa � stimata essere 1:4400 nati mentre in Italia � di 1:8000 nati (1),
con massima frequenza della PKU classica e minima di deficit di guanosina trifosfato
(GTP) cicloidrolasi (2).
La PKU, malattia del metabolismo degli aminoacidi trasmessa come carattere
autosomico recessivo, � determinata dal deficit (totale o parziale) dell�enzima epatico
fenilalanina 4-idrossilasi (PAH - il cui gene � localizzato sul braccio lungo del
3
cromosoma 12) responsabile della trasformazione dell�aminoacido fenilalanina (Phe)
nell�aminoacido tirosina (Tyr). Le conseguenze biochimiche di tale difetto sono
l�accumulo di Phe e dei suoi metaboliti nel sangue, e il relativo deficit di Tyr, che
diviene un aminoacido essenziale e per questo il suo apporto deve essere garantito
dall�esterno (3).
La Phe in eccesso viene transaminata ad acido fenilpiruvico o decarbossilata a
feniletilamina; l�aminoacido e le altre sostanze che ne derivano alterano profondamente
il normale metabolismo causando, inoltre, danno cerebrale (Figura. 1) (2).
Figura. 1. Normale via di metabolizzazione di Phe e Tyr nel citosol. Un deficit dell�enzima PAH o del
suo cofattore tetraidrobiopterina (BH
4
) causa l�accumulo di Phe che viene transaminata ad acido
fenilpiruvico (da cui hanno origine l�acido fenilacetico, l�acido fenillattico e l�acido o-OH-fenilacetico) e
la mancata conversione dell�amminoacido Phe in Tyr, che diventa un aminoacido essenziale. Un deficit
dell�enzima fumarilacetoacetato idrolasi, invece, causa l�accumulo di fumarilacetoacetato, di
succinilacetoacetato e di acetone. Queste sostanze, oltre ad essere tossiche e cancerogene (provocano
l�alcalinizzazione del DNA), causano l�inibizione di molti enzimi (compresi la 4-OH fenilpiruvato
diossigenasi e la porfilobilinogeno sintetasi) (5). [Figura adattata da (2)]
4
Alla nascita i bambini affetti da PKU appaiono clinicamente normali (perch� non vi �
stata alcuna assunzione proteica) e la ricerca di acido fenilpiruvico nelle urine pu�
risultare negativa. La diagnosi dipende quindi dalla determinazione dei livelli ematici di
Phe.
Per eseguire lo screening della PKU nel periodo neonatale si utilizza, da ormai 30 anni,
il test di inibizione batterica di Guthrie. Questo test richiede il prelievo di alcune gocce
di sangue capillare, assorbite su di un cartoncino che viene spedito in laboratorio per il
dosaggio della Phe (2). La sensibilit� di quest�esame varia in relazione all�ora della
raccolta del campione da analizzare (4): la fenilalaninemia, infatti, nei bambini affetti
pu� innalzarsi fino a rendere positivo il test gi� dopo 4 ore dalla nascita, in assenza di
qualsiasi assunzione proteica da latte materno. � auspicabile, comunque, che il prelievo
avvenga dopo 72 ore dalla nascita, preferibilmente dopo la somministrazione di
proteine, allo scopo di ridurre la possibilit� di risultati falsamente negativi. Qualora il
test dia esito positivo si dovr� procedere alla rilevazione delle concentrazioni ematiche
di Phe e Tyr (2).
� possibile inoltre la diagnosi prenatale della PKU nelle famiglie che presentano altri
figli affetti dalla malattia: grazie alla clonazione del gene della PAH � disponibile una
sonda con cui analizzare il DNA isolato dai villi coriali o da colture di cellule
amniotiche (4).
In base ai livelli di Phe nel sangue, si riconoscono diverse forme di PKU:
• PKU classica: caratterizzata da livelli di Phe elevati (> 1200 �mol/L o 19,7 mg/dl)
• PKU moderata: valori di Phe tra 400 e 1200 �mol/L (6,5-19,7 mg/dl) in dieta libera
• PKU benigna: valori di Phe < 400 �mol/L (6,5 mg/dl) (1).
PKU CLASSICA
Questa forma � causata dal deficit completo o pressoch� completo dell�enzima PAH. La
diagnosi di PKU si pone quando i valori plasmatici di Phe sono > 1200 �mol/L mentre
quelli di Tyr sono nella norma, vi � un�aumentata escrezione urinaria dei metaboliti
della Phe (acido fenilpiruvico e o-idrossifenilacetico) e una normale concentrazione del
cofattore tetraidrobiopterina (BH
4
) (2).
I pazienti non trattati manifestano inizialmente microcefalia, severo ritardo mentale ed
epilessia, mentre nella seconda o terza decade compare o progredisce un disordine
motorio. Dal punto di vista neurologico questi sintomi sono correlati a microcefalia con
gliosi della materia bianca e a ritardata mielinizzazione nei pazienti pi� giovani, mentre
5
in quelli pi� anziani ad una focale o diffusa demielinizzazione (3). Il ritardo mentale
pu� svilupparsi gradualmente e non essere evidente per alcuni mesi; � stato valutato
inoltre che entro la fine del primo anno di vita, un bambino non trattato perde circa 50
punti di QI (quoziente intellettivo). I bambini pi� grandi non sottoposti a terapia
diventano iperattivi con movimenti afinalistici, dondolio ritmico e atetosi (2).
Le conseguenze a carico del sistema nervoso, secondo recenti studi di patogenesi
biochimica, potrebbero essere secondarie all�accumulo di Phe nel sangue, mentre
l�aumento della concentrazione plasmatica dei suoi metaboliti potenzialmente tossici
non sembrerebbe essere sufficiente a causare danni neurologici (3).
In una ricerca condotta da McKean � stato evidenziato che il cervello dei pazienti affetti
da PKU presentava un incremento della concentrazione di Phe libera, laddove il
contenuto di altri aminoacidi quali Tyr e triptofano (Trp) era ridotto (6). La Phe
condivide con altri aminoacidi neutri (Tyr, Trp, valina, leucina, isoleucina e metionina)
il trasportatore a livello della barriera ematoencefalica: quando la sua concentrazione
nel sangue � elevata la competizione per il trasportatore determina un minor uptake
degli altri aminoacidi. Ci� che ne consegue � un eccesso di Phe e la relativa carenza di
Trp e Tyr nel sistema nervoso centrale che comporta il deficit dei neurotrasmettitori
monoaminici dopamina, noradrenalina (sintetizzati a partire dalla Tyr) e serotonina (di
cui il Trp � precursore) (3).
La mancanza della PAH non determina solamente un�alterazione nella sintesi di alcuni
neurotrasmettitori, ma comporta anche il blocco della sintesi di Tyr con conseguente
riduzione della produzione di melanina. Questa si manifesta con cute chiara, capelli
biondi ed occhi azzurri nei bambini non precocemente trattati (7).
Al primo esame obiettivo i pazienti PKU presentano uno spiacevole odore di acido
fenilacetico (descritto come simile all�odore di muffa, di topo o di lupo), ipertonicit�
con riflessi tendinei profondi iperattivi, convulsioni (circa il 25% dei pazienti) e
anomalie elettroencefalografiche (EEG; pi� del 50%). Altri reperti comuni, negli
individui non trattati, sono mascella prominente con denti ampiamente spaziati,
ipoplasia dello smalto e ritardo di crescita. Alcuni bambini possono presentare un rash
cutaneo seborroico o eczematoide, che � solitamente lieve e scompare con la crescita.
Lo scopo della terapia per la PKU � ridurre la Phe ed i suoi metaboliti nei fluidi corporei
per prevenire o ridurre al minimo i danni cerebrali (2), assicurare una crescita
soddisfacente ed evitare l�instaurarsi di stati carenziali (9). Ci� si ottiene stabilendo una
dieta povera di Phe ma con un apporto adeguato di aminoacidi essenziali, ed una stretta
6
supervisione nutrizionale associata ad un frequente monitoraggio dei livelli plasmatici
di Phe e Tyr (Tabelle 1 � 2) (2).
Fenilalanina Tirosina
Et� (anni) �mol/L mg/dl �mol/L mg/dl
0-6 20 � 360 2,0 � 5,9 37 � 80 0,7 � 1,4
6-12 20 � 480 2,0 � 7,9 37 � 80 0,7 � 1,4
12-16 20 � 700 2,0 � 11,6 37 � 80 0,7 � 1,4
> 16 20 � 800 2,0 � 13,2 37 � 80 0,7 � 1,4
Tabella 1. Valori raccomandati di Phe e Tyr per un buon controllo della PKU.
mg/dl 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
�mol/L 61 121 182 242 303 363 424 484 545 605 666 726 787 848 908 969 1029 1090 1150 1211
Tabella 2. Tabella di conversione dei valori plasmatici di Phe in mg/dl e �mol/L.
Dato il carattere di essenzialit� dell�aminoacido Phe, un sovratrattamento, soprattutto
nei lattanti, pu� condurre ad un suo deficit, con manifestazioni quali letargia, anoressia,
anemia, rash cutanei, diarrea e anche morte (2).
In sostituzione agli alimenti proteici ricchi in Phe (come carne, pesce, latte e derivati,
uova, legumi e frutta secca), si trovano oggi in commercio prodotti speciali atti ad
integrare l�apporto proteico, aventi un contenuto di Phe ridotto o nullo, e supplementati
con aminoacidi essenziali e Tyr. Possono essere suddivisi in cinque categorie:
• Miscele di proteine idrolisate
• Miscele di aminoacidi � carboidrati, senza vitamine e minerali
• Miscele di aminoacidi con aggiunta di carboidrati, � lipidi, minerali e vitamine
• Capsule e tavolette di aminoacidi: senza carboidrati aggiunti, vitamine e
minerali
• Barrette di aminoacidi senza vitamine e minerali (8).
Il trattamento dietetico dovrebbe iniziare il prima possibile dopo la nascita, non appena
si � posta diagnosi di PKU.
Fenilchetonuria materna
Le donne con PKU in gravidanza e non aderenti ad una dieta povera in Phe presentano
un rischio di aborto spontaneo pi� elevato rispetto alla popolazione generale (2). Molti
studi hanno riscontrato che alti valori plasmatici di Phe della madre sarebbero associati
ad una sindrome ben definita riscontrabile nel neonato, i cui sintomi sono rappresentati
7
da dismorfismo facciale, microcefalia, ritardo di crescita, difficolt� di apprendimento e
cardiopatie congenite.
In alcune ricerche � stato dimostrato che la riduzione di Phe nella dieta, prima o subito
dopo il concepimento, ha un impatto significativo sul feto sia dal punto di vista dello
sviluppo cerebrale che dal punto di vista neurologico e psicometrico, mentre le
cardiopatie congenite diventano virtualmente inesistenti (10). Per tali ragioni le future
madri affette da PKU dovrebbero essere avviate, gi� prima del concepimento, verso una
dieta a basso tenore in Phe, per mantenerne i livelli plasmatici al di sotto dei 10 mg/dl
(600 �mol/L) per tutta la durata della gravidanza (2).
IPERFENILALANINEMIA DA DEFICIT DEL COFATTORE
TETRAIDROBIOPTERINA
La tetraidrobiopterina (BH
4
) � il cofattore essenziale della PAH e degli enzimi tirosina-
3-idrossilasi (TH) e triptofano-5-idrossilasi (TPH) responsabili, rispettivamente, della
sintesi di dopamina e serotonina. La BH
4
� sintetizzata a partire dalla guanosina
trifosfato (GTP) attraverso tre passaggi enzimatici, in cui intervengono gli enzimi GTP
cicloidrolasi 1 (GTPCH), 6-piruvoiltetraidrobiopterina sintasi (PTPS) e sepiapterina
reduttasi (SR) (Figura 2).
Figura. 2. Effetto della Phe sulla BH4 e le vie del metabolismo delle amine biogeniche (DHPR
diidrobiopteridina reduttasi; PCD pterina-4a-carbinolamina deidratasi; GFRP proteina stimolante la GTP
cicloidrolasi) (3).