Formulazioni di colliri privi di principi attivi destinati alla terapia della sindrome dell'occhio secco

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1.   INTRODUZIONE 
 
 
Con il termine collirio si intende qualsiasi preparazione medicamentosa ad uso topico 
oculare, destinata quindi ad essere applicata sulla mucosa congiuntivale oculare. I 
colliri possono essere sia liquidi (soluzioni acquose, oleose o sospensioni) che solidi 
(pomate, unguenti o polveri). 
Dal punto di vista farmacologico l’assorbimento a livello oculare avviene 
principalmente attraverso la ricca vascolarizzazione del sacco congiuntivale; la 
penetrazione attraverso la cornea è invece più selettiva. 
Le caratteristiche fondamentali che deve avere una preparazione oftalmica sono:    
 pH generalmente compreso tra 6.4 e 7.8  
 sterilità ed assenza di particelle estranee 
 pressione osmotica isotonica con le lacrime; osmolarità molto basse (inferiori 
a 150 mOsm/kg) possono dimostrarsi irritanti per l’epitelio corneale.  
Attualmente in commercio esistono due tipi di colliri: colliri intesi come farmaci, 
contenenti principi attivi, e colliri medical devices senza principi attivi. 
Tra i farmaci si presentano colliri utilizzati nel trattamento di gravi patologie oculari; 
tra questi quelli usati nella terapia del glaucoma, colliri antibiotici nel caso di 
infezioni oculari, colliri antistaminici per il trattamento dei sintomi di congiuntiviti 
allergiche.   
I colliri medical devices sono invece soluzioni idro-saline ad attività emolliente, 
rinfrescante o lubrificante, prive di principi attivi.  
Nella categoria dei medical devices vi sono i colliri utilizzati nel trattamento della 
sindrome dell’occhio secco. 
Negli ultimi anni l’attenzione delle industrie farmaceutiche, per quanto riguarda i 
colliri, si è rivolta notevolmente allo studio e alla progettazione di medical devices in 
quanto la sindrome dell’occhio secco rappresenta una delle malattie più diffuse 
nell’intera popolazione mondiale colpendo l’11% della popolazione compresa tra i 30 
e i 60 anni, e il 15% della popolazione con un’età superiore ai 60 anni.
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L’oggetto del presente studio sono quindi colliri medical devices, monodose e 
polidose, in particolar modo la messa a punto di formulazioni di colliri e la loro 
caratterizzazione dal punto di vista chimico-fisico al fine di ottenere prodotti in grado 
di curare la sintomatologia della sindrome dell’occhio secco e quindi aiutare i pazienti 
afflitti da questa patologia. 
La realizzazione dell’intero progetto è stata possibile grazie alla collaborazione di 
un’azienda del settore farmaceutico-cosmetico la quale mi ha ospitato nei suoi 
laboratori di analisi chimico-fisiche per l’intera durata del progetto di ricerca.
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2.   IL BULBO OCULARE 
 
 
2.1    CONFORMAZIONE E STRUTTURA DEL BULBO         
OCULARE 
 
 
Il bulbo oculare, il cui peso è di circa 7 grammi, ha forma sferoidale e più esattamente 
è costituito da due segmenti di sfera giustapposti, aventi diverso raggio di curvatura. 
Il segmento sferico anteriore è dato dalla cornea, il segmento sferico posteriore è dato 
dalla sclera. 
Il diametro anteroposteriore dell’occhio, asse anatomico, è la linea che unisce il 
centro della cornea al centro della sclera; l’asse visivo è la linea seguita dai raggi 
luminosi che colpiscono il centro della cornea: esso unisce infatti il centro della 
cornea con la fovea centralis della retina, passando per il punto nodale. 
Sulla faccia posteriore del bulbo sono ben visibili alcuni orifizi, il maggiore dei quali 
rappresenta il punto di uscita del nervo ottico.
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L’occhio è formato da tre membrane sovrapposte: la più esterna è la tonaca fibrosa; a 
questa seguono, internamente, la tonaca vascolare e la tonaca nervosa o retina. 
Nell’interno del bulbo oculare vengono delimitati alcuni spazi che prendono il nome 
di camera anteriore, camera posteriore e camera vitreale. 
La camera anteriore è lo spazio delimitato anteriormente dalla faccia posteriore della 
cornea, posteriormente dalla superficie anteriore dell’iride, e da quella parte della 
superficie anteriore del cristallino che appare attraverso il foro pupillare. 
La camera posteriore è un piccolo spazio a forma di anello, a sezione triangolare, 
delimitato perifericamente dai processi ciliari, anteriormente dalla faccia posteriore 
dell’iride e posteriormente dalla zonula ciliare dello Zinn. 
La camera vitrale si trova dietro il cristallino e vi è contenuto il corpo vitreo. 
 
Tonaca fibrosa 
La tonaca fibrosa è l’involucro più esterno del bulbo oculare; comprende la sclera, 
opaca, che ne costituisce i 5/6 posteriori e la cornea, trasparente, che ne forma il sesto 
anteriore. 
_ La sclera è una membrana molto resistente dello spessore di circa 2 mm, di natura 
connettivale, che svolge funzioni di protezione e di sostegno nei riguardi delle 
membrane oculari più interne; su di essa si inseriscono i tendini dei muscoli 
dell’occhio. 
La sclera ha un colorito bianco esternamente, mentre la sua superficie interna si 
presenta lievemente bruna in quanto vi aderisce parte del tessuto pigmentato della 
lamina sovracoroidea, con la quale la sclera è direttamente a contatto. 
La superficie esterna è a contatto, mediante tessuto connettivo lasso, con la fascia del 
bulbo. E’ questa una lamina connettivale che costituisce un rivestimento parziale del 
bulbo oculare, ai muscoli estrinsechi dell’occhio ed alle pareti dell’orbita. 
Nella sua porzione più anteriore la sclera è rivestita da una sottile membrana 
trasparente, la congiuntiva; questa inizia a livello dell’orlo sclerocorneale e, dopo 
aver ricoperto parte della sclera, abbandona questa tonaca in corrispondenza del 
fornice congiuntivele per riflettersi sulla faccia posteriore delle palpebre. 
La sclera è povera di vasi sanguigni propri e non esistono al suo interno vasi linfatici 
veri.
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_ La cornea è la parte più anteriore della tonaca fibrosa e continua posteriormente con 
la sclera, rispetto alla quale differisce per la curvatura, per la struttura e la funzione. 
La sua superficie anteriore, convessa, è direttamente in rapporto con l’ambiente 
esterno; quando l’occhio è chiuso essa viene a contatto con la congiuntiva palpebrale. 
Principale caratteristica della cornea è quella di essere perfettamente trasparente, 
costituendo quindi uno dei più importanti mezzi diottrici dell’occhio. 
Il materiale che costituisce la cornea presenta particolare robustezza, cosicché questa 
membrana al pari della sclera, contribuisce alla protezione delle parti più importanti 
dell’occhio. 
La cornea è priva sia di vasi linfatici che di vasi sanguigni; essa trae il nutrimento dai 
vasi del limbus, provenienti dalla arterie ciliari anteriori e dall’umore acqueo che 
giunge a contatto con la sua faccia posteriore.  
Dal punto di vista strutturale si distinguono nella cornea, a partire dalla superficie 
anteriore, i seguenti cinque strati: epitelio corneale, membrana limitante anteriore, 
stroma corneale, membrana limitante posteriore ed endotelio. 
L’epitelio corneale, pavimentoso 
pluristratificato, poggia su una tipica 
membrana basale. Vi si distinguono 
al suo interno cellule superficiali 
piatte la cui funzione principale 
sembra sia quella di trattenere il velo 
lacrimale che costantemente le bagna. 
La membrana limitante anteriore (del 
Bowmann) è costituita da un 
intreccio di fibrille collagene. 
Lo stroma corneale forma da solo il 
90% dello spessore di tutta la cornea, è costituito principalmente da fibrille collagene 
cementate fra di loro da una sostanza di natura mucopolisaccaridica. Le fibre 
collagene, che dall’accollamento di questo prendono origine, formano numerose 
lamelle che su dispongono in piani paralleli alla superficie della cornea; tra le lamelle 
sono presenti numerose cellule del tipo dei fibroplasti denominati cheratociti.
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La membrana limitante posteriore presenta una struttura fibrillare del tutto particolare, 
in quanto le sue fibrille pur avendo la stesa costituzione chimica del collagene, 
presentano però una disposizione raggiata. 
L’endotelio riveste la faccia posteriore della cornea ed è costituito da un unico strato 
di cellule appiattite, di forma poligonale, ricche di mitocondri. Esso riveste un ruolo 
molto importante nella regolazione degli scambi tra cornea ed umor acqueo e la sua 
integrità è importante per il mantenimento del trofismo e della trasparenza corneale. 
 
Tonaca vascolare 
La tonaca vascolare dell’occhio (o uvea) è una membrana molto ricca di vasi, la cui 
funzione principale è quella di assicurare un’adeguata nutrizione alla retina. Si 
suddivide in tre parti dall’interno all’esterno: la corioidea, il corpo ciliare e l’iride. 
_ La corioidea si estende nei 2/3 posteriori del bulbo oculare, ha un colorito brunastro 
per la presenza di cellule pigmentate ed è particolarmente ricca di vasi sanguigni. La 
sua superficie esterna è connessa lassamente con la sclera mediante uno strato di 
tessuto connettivo ricco di lacune linfatiche all’insieme delle quali si dà il nome di 
spazio pericorioideale; internamente la corioidea è a contatto con la parte ottica della 
retina; posteriormente presenta un foro che dà passaggio al nervo ottico. 
_ Il corpo ciliare è la continuazione anteriore della corioidea; inizia a livello dell’ora 
serrata (linea di confine tra la parte ottica e la parte ciliare della retina), che ne segna 
il limite con la corioidea e continua poi in avanti fino al margine ciliare dell’iride. 
Il corpo ciliare può essere suddiviso in due zone: una posteriore detta orticolo ciliare, 
la cui superficie interna appare del tutto simile alla corioidea dalla quale differisce 
soltanto per la presenza di sottili pieghe radiali; una anteriore, la corona ciliare, 
caratterizzata da una serie di piccoli rilievi radiali, i processi ciliari. I processi ciliari 
hanno la forma di clava con la parte espansa rivolta verso il margine ciliare dell’iride 
e la parte assottigliata verso l’orbicolo ciliare e sono separati tra loro da piccole 
depressioni, che prendono il nome di vallecole. 
I vasi sanguigni del corpo ciliare si addensano soprattutto nello spessore dei processi 
ciliari che risultano costituiti per la massima parte da capillari sanguigni e vene assai 
tortuose; anche nel corpo ciliare mancano veri vasi linfatici.
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_ L’iride è la porzione più anteriore della tonaca vascolare e si presenta come un 
diaframma che stabilisce un confine tra la camera anteriore del bulbo e la camera 
posteriore. Il centro dell’iride è occupato da un foro, la pupilla. 
Nell’iride si considerano una faccia 
anteriore, volta verso la camera anteriore e 
visibile per trasparenza attraverso la cornea 
ed una faccia posteriore, che guarda verso la 
camera posteriore e poggia sul cristallino. 
La faccia anteriore ha colore variabile da 
soggetto a soggetto secondo il grado di 
pigmentazione; la sua superficie è resa 
irregolare dalla presenza di numerose 
crestoline a decorso radiale, specialmente evidenti quando il foro pupillare è ristretto, 
e di piccole depressioni. 
La faccia posteriore ha aspetto vellutato e colorito nero per l’abbondanza di pigmento 
contenuto nella parte iridea della retina, che aderisce appunto a questa faccia 
giungendo sino al margine pupillare. 
I vasi sanguigni sono numerosi nell’iride mentre, per quanto riguarda i vasi linfatici, 
anche l’iride, come la corioidea ed il corpo ciliare, ne è sprovvista. 
Per quel che concerne la struttura, nell’iride si susseguono, dall’avanti all’indietro, i 
seguenti strati: endotelio, stroma, parte iridea della retina. 
L’endotelio, rappresentato da uno strato semplice di cellule appiattite, riveste la faccia 
anteriore dell’iride ed è in continuazione con lo strato endoteliale della cornea. 
Lo stroma è formato da un intreccio di sottili fibre collagene, rare fibre elastiche, 
fibrociti, cellule pigmentate e macrofagi. 
La parte iridea della retina riveste la faccia posteriore dell’iride e risulta formata da 
due strati di cellule: lo strato interno che guarda direttamente verso la camera 
posteriore dell’occhio, lo strato esterno che aderisce allo stroma ed è costituito da 
cellule a struttura molto complessa. Esse infatti sono a contatto fra di loro, 
realizzando una sorta di epitelio cubico semplice, e dal loro corpo cellulare si diparte 
però un prolungamento fusiforme, contrattile: queste particolari cellule mioepiteliali
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disposte radicalmente attorno al foro pupillare, costituiscono nell’insieme il muscolo 
dilatatore della pupilla. 
 
Tonaca nervosa 
La tonaca nervosa o retina è la membrana più interna del bulbo oculare. 
E’ applicata su tutta la superficie interna dell’uvea, fino al margine pupillare dell’iride. 
L’ora serrata divide topograficamente la retina in due parti: quella posteriore o parte 
ottica, caratterizzata dall’essere formata da numerosi strati cellulari e dal contenere i 
fotocettori; quella anteriore o parte cieca, priva invece di fotocettori. 
La retina appare costituita da due foglietti sovrapposti: il foglietto esterno, detto 
epitelio pigmentato, che riposa sulla faccia interna della tonaca vascolare ed è 
formato da uno strato semplice di cellule epiteliali ricche di pigmento ed il foglietto 
interno che nelle parte ottica ha struttura nervosa, mentre nella parte cieca consiste di 
cellule epiteliali piuttosto alte disposte in un unico strato. 
Due territori della retina presentano particolare interesse: la papilla del nervo ottico e 
la macula lutea. 
La papilla del nervo ottico è la zona in 
cui tutte le fibre nervose retiniche 
convergono per dare inizio al nervo 
stesso e appare più o meno incavata 
nella sua parte centrale. Lateralmente al 
polo posteriore dell’occhio si osserva 
una piccola regione di forma ellittica la 
macula lutea, così detta per il colorito 
giallastro che assume nel cadavere, 
avente un diametro di 2 mm circa e si 
distingue per il suo colore rosso/bruno che è leggermente più marcato rispetto a 
quello delle zone circostanti; presenta al centro una piccola depressione, detta fovea 
centralis, a livello della quale la retina, particolarmente sottile, possiede solo quei 
fotocettori (coni) che sono specializzati per la percezione dei colori e la visione 
diurna. Procedendo verso la periferia, oltre il limite della fovea centralis, il numero