Effetti della somministrazione di melatonina sulla tossicità indotta da adriamicina nel topo

 6 
I fotorecettori della pineale ricevono direttamente le informazioni 
"fotiche" dall’ambiente e le trasmettono, elaborate, alle diverse aree del 
cervello modulando la frequenza dell’impulso alle cellule dei gangli e 
modulando anche il segnale endocrino rappresentato dalla melatonina. 
Sebbene attualmente non si abbiano informazioni concrete riguardo al 
meccanismo di fototrasduzione che ha luogo nella pineale, sembra che 
esista una cascata enzimatica simile a quella che coinvolge i fotorecettori 
della retina (Meissl H. & Ekstrom P., 1993). 
La ghiandola pineale, quindi, Ł un organo endocrino funzionalmente 
importante che funge da intermediario tra l’ambiente esterno e il sistema 
endocrino. Essa funziona essenzialmente come un trasduttore 
neuroendocrino che trasforma le informazioni sensoriali provenienti 
dall’ambiente, soprattutto riguardanti il fotoperiodo, in segnali ritmici 
sintetizzando la melatonina, il suo prodotto principale (Arendt J., 1995). La 
melatonina funziona come un orologio interno per il sistema circadiano 
temporale. Recenti studi hanno messo in evidenza che la somministrazione 
esogena di melatonina sposta i ritmi circadiani umani (Lewy A.J. et al., 
1992; Zaidan R. et al., 1994), ha propriet  ipnotiche (Sugden D., 1983) e 
migliora i disturbi dell umore (Pierrefiche G. et al., 1993b) e del sonno 
dovuti sia a cause endogene (et , cecit , insonnia) (Garfinkel D. et al., 1995; 
Sack R.L. et al., 1991; Oldani A. et al., 1994) che esogene (jet-lag, shift 
work) (Petrie K. et al., 1993; Armstrong S.M., 1991). Gli effetti della 
melatonina sui ritmi circadiani e la presenza dei suoi recettori specifici nel 
nucleo soprachiasmatico suggeriscono un azione diretta di questo ormone 
sul nucleo sopraottico dell ipotalamo (Reppert S.M. et al., 1988; Cassone 
V.M., 1990). In tal modo la melatonina, quale segnale chimico, funziona 
come un segna-tempo per le diverse substrutture dell’organismo quali i 
sistemi endocrino e immunitario (Reiter R. J., 1978). 
 7 
Il sistema nervoso centrale ha un ruolo essenziale nel generare e 
mantenere i ritmi circadiani nei mammiferi (Rusak B., 1989). Le 
informazioni fotiche recepite dalla retina sono direttamente trasmesse al 
sistema nervoso centrale attraverso il tratto retino-ipotalamico e, 
indirettamente, attraverso il corpo genicolato laterale. Dal sistema nervoso 
centrale, le informazioni ritmiche sono convogliate alla pineale attraverso la 
via polisinaptica che include il nucleo sopraventricolare dell’ipotalamo, il 
midollo spinale e il ganglio cervicale superiore che innerva la pineale con 
fibre sinaptiche postgangliari (PØvet P. & Pitrosky B., 1997) (FIG 1). 
Sebbene la melatonina sia principalmente nota per il suo effetto sulla 
riproduzione stagionale e sulla fisiologia del sistema endocrino, degli 
importanti studi all’avanguardia hanno messo in risalto che questo ormone 
dall’attivit  ubiquitaria pu  agire in diversi modi come antistress (Maestroni 
G.J.M. et al., 1989), immunomodulatore (Maestroni G.J.M., 1993), 
antitumorale (Bartsch H. et al., 1992) e scavenger di radicali liberi (Reiter 
R.J. et al., 1995). 
Durante gli anni si era pensato che la melatonina fosse esclusivamente 
citosolica. Un attento esame rivela una localizzazione nucleare in diversi 
tessuti comprendenti la retina e le ghiandole di Harderian. Tali risultati sono 
stati confermati somministrando melatonina esogena. Si verifica infatti un 
marcato incremento nel contenuto della melatonina nucleare, senza un 
concomitante cambiamento nella frazione citosolica. La sua localizzazione 
nei nuclei, inoltre, suggerisce la presenza di possibili azioni genomiche 
(Menendez-Pelaez A. & Reiter R.J., 1993). 
 8 
 
 
LUCEOCCHIO
Tratto retino-
ipotalamico
NUCLEO SOPRA-
CHIASMATICO
NUCLEO PARA-
VENTRICOLARE
IPOTALAMO
Midollo
spinale
Ganglio cervicale
superiore
Triptofano
5-idrossitriptofano
5-idrossitriptamina
N-acetilserotonina
MELATONINA
β
α
ATP
cAMP
NAT
Sintesi
proteica
Figura 1: Controllo della sintesi della melatonina da parte della luce (Arendt J., 1995)
LEGENDA:
NA=noradrenalina
NAT= N-acetiltransferasi
α = recettore α -adrenergico
β = recettore β -adrenergico
Fibra post-
gangliare
 9 
1.2 SINTESI, DISTRIBUZIONE E METABOLISMO DELLA 
MELATONINA 
 
La sintesi della melatonina avviene nella ghiandola pineale a partire 
dal triptofano, un aminoacido essenziale trasportato nel sangue, convertito 
tramite reazioni a catena in serotonina (Alvaro Ronco L. & Halberg F., 
1996) la quale Ł N-acetilata dall enzima N-acetiltransferasi e 
sequenzialmente metilata a melatonina dall enzima idrossindol-O-
metiltransferasi (Alxelrod J., 1974). 
La sintesi e il rilascio di melatonina seguono un andamento ritmico 
circadiano caratterizzato da basse concentrazioni durante il giorno e livelli 
significativamente piø alti durante la notte. Il ritmo circadiano della 
secrezione di melatonina Ł simile in tutte le specie studiate; le uniche 
differenze sono nell’ampiezza e nella durata del picco notturno (Reiter R.J., 
1987). Il ritmo di sintesi e secrezione della melatonina nei mammiferi Ł 
generato dall’orologio circadiano situato nel nucleo soprachiasmatico 
dell’ipotalamo. I cicli quotidiani di luce-buio sincronizzano questo ritmo, 
facendo in modo di ottenere alti livelli di melatonina durante la notte (Reiter 
R. J., 1984; Klein D.C., 1985) 
Il principale neurotrasmettitore implicato nella sintesi di melatonina Ł 
la noradrenalina che, normalmente rilasciata di notte, stimola i recettori β
1
: 
si ha attivazione dell’adenilato ciclasi attraverso una proteina GTP-
dipendente e aumento dei livelli di AMPc. L’AMPc agisce come un secondo 
messaggero stimolando l’attivit  della serotonina-N-acetiltransferasi e 
prevenendone l inattivazione (Arendt J., 1995). 
La noradrenalina stimola anche i recettori  α
1
 presenti nei pinealociti, i 
quali potenziano la stimolazione mediata dai recettori β
1
 (Klein D.C., 1985) 
attraverso un meccanismo che coinvolge l incremento intracellulare di Ca
2+ 
e la stimolazione del turnover del fosfatidilinositolo, portando alla 
 10 
formazione del diacilglicerolo come secondo messaggero. L α
 
-stimolazione 
attiva la proteina kinasi C, Ca
2+ 
e fosfolipide dipendente, mediante la 
traslocazione dal citosol alla membrana in cui l enzima interagisce con il 
substrato ed inizia la fosforilazione della proteina regolatrice dell AMPc. La 
proteina kinasi C provvede anche ad un possibile meccanismo di feedback 
in cui desensibilizza gli α -adrenocettori (Arendt J., 1995). 
L attivazione α
1
-adrenergica aumenta, solo in parte, la trascrizione 
dell mRNA che codifica per l enzima serotonina N-acetiltransferasi 
(Roseboom P.H. et al., 1996). Lo stimolo simpatico fa quindi aumentare 
l attivit  di questo enzima che come risultato d  l aumentata sintesi di 
melatonina (Berlin I. et al., 1995). 
L’orologio circadiano dei nuclei soprachiasmatici e il suo segnale 
chimico, la melatonina, maturano dopo la nascita fino a raggiungere la 
completa funzionalit  (Reppert S.M. & Klein D.C., 1978). Nell’infanzia, 
attorno ai sette anni, la melatonina mostra il suo picco massimo ed in 
seguito declina parallelamente alla crescita e allo sviluppo puberale (Gupta 
D. et al., 1983). Il declino della melatonina circolante sembra essere il 
risultato della diluizione che avviene durante il processo di crescita, quando 
il volume vascolare aumenta e la secrezione della melatonina della pineale 
rimane costante (Waldhauser F. et al., 1984). Un ulteriore e graduale 
declino della melatonina ha luogo con l’invecchiamento e si pensa sia 
dovuto ad una ridotta innervazione adrenergica, cos  come ad una diminuita 
densit  dei recettori β -adrenergici presenti sulla superficie dei pinealociti i 
quali risultano diminuiti di numero (Reuss S. et al., 1990). 
La ghiandola pineale, inoltre, subisce con l’et  una progressiva 
calcificazione, e sebbene alcuni anni fa si pensasse che questo processo non 
implicasse una riduzione della sua funzionalit  (Wurtman R. & Cardinali 
D., 1974), un recente studio ha attestato il contrario, basandosi sull’esistenza 
 11 
di una correlazione negativa tra concentrazione di melatonina nel plasma ed 
et  (Sharma M. et al., 1989).  
Da alcuni studi risulta che la diminuzione nella produzione di 
melatonina associata con l’et , Ł una conseguenza di una aumentata 
ossidazione dei suoi precursori (Lerchl A., 1994). 
Negli animali da esperimento si Ł visto che la somministrazione di 
melatonina esogena o di estratti di pineale ritarda l’invecchiamento e i 
processi ad esso correlati, si Ł cos  associata  la diminuita produzione di 
melatonina all’invecchiamento e alle condizioni patologiche ad esso 
associate come ad esempio la progressione tumorale e l’immunodeficienza 
(Pierpaoli W. & Maestroni G.J.M., 1987; Armstrong S.M. & Redman J., 
1991; Trentini G.P. et al., 1991). 
Si considerava inizialmente che la melatonina fosse sintetizzata 
soltanto a livello della ghiandola pineale, ma in seguito si trov  che essa era 
sintetizzata anche in altri tessuti come ad esempio nella retina, nell’iride, 
nelle ghiandole di Harderian e nell’intestino (Yu H.S. et al., 1993). Sebbene 
questo non sia vero per alcuni uccelli e alcuni vertebrati inferiori, nei 
mammiferi la pinealectomia porta a livelli di melatonina plasmatica non 
identificabili (Arendt J., 1985) e quindi la funzione della melatonina nella 
retina Ø solo locale. 
Nel plasma, la concentrazione di melatonina oscilla tra 10-300 pg/ml, 
e circola legata all’albumina. Il tempo di emivita Ø breve (10-40 min) ed Ł 
dovuto all eliminazione del 90% dopo un primo passaggio nel fegato. Circa 
il 75% della melatonina metabolizzata dalle cellule epatiche Ø convertita in 
6-idrossimelatonina, di cui piø del 90% Ø subito coniugato per formare 6-
solfatossimelatonina (Reiter R.J., 1991). L escrezione urinaria nelle 24 ore 
di 6-solfatossimelatonina, non essendo ulteriormente metabolizzata, d  
un indicazione attendibile dei livelli giornalieri di melatonina (Bojkowski 
C.J. et al., 1987;). L’escrezione urinaria Ł soggetta a marcate variazioni 
 12 
individuali, ma i livelli giornalieri sono costanti in ogni soggetto. Questo 
ritmo giornaliero di escrezione di melatonina Ł sincronizzato, nell’uomo, 
non solo dal ciclo luce-buio, ma anche da altri fattori quali la dieta, la durata 
del sonno, la postura del corpo e l’attivit  fisica (Lincoln G. et al., 1985). 
La serotonina N-acetiltransferasi, e di conseguenza la sintesi di 
melatonina possono essere inattivate rapidamente, per esempio applicando 
un lampo di luce durante la sintesi notturna. Il meccanismo coinvolto 
nell inattivazione rapida non Ł noto ma pu  dipendere da uno specifico 
fattore inattivante che a sua volta dipende dai livelli di AMPc (Klein D.C., 
1993). 
Recenti studi hanno dimostrato che uno stimolo continuo dell enzima 
non fa elevare tonicamente la sua attivit  ma che questa diminuisce dopo sei 
ore al raggiungimento di un picco. Probabilmente la noradrenalina stimola 
la sintesi di uno o piø fattori inibitori che fanno diminuire l attivit  della 
serotonina N-acetiltransferasi (Roseboom P.H. et al., 1996). 
La presenza di interneuroni GABAergici nella pineale sembra 
permettere la generazione di risposte graduate in condizioni in cui il sistema 
sarebbe normalmente saturo, e cioŁ in presenza di una intensa luce o 
dell oscurit  (Meissl H. & Ekstrom P., 1991). 
 
1.3 IL RUOLO DELLA LUCE NELLA SINTESI DELLA 
MELATONINA 
 
I cicli luce-buio giornalieri e stagionali sincronizzano il ritmo 
endogeno della melatonina (Rusak B. & Zucer I., 1979). La luce ha due 
effetti sul ritmo giornaliero di sintesi e secrezione della melatonina: a) 
sopprime la sua produzione in maniera dose-risposta (Lewy et al., 1980), b) 
traina il pacemaker ipotalamico nello stabilire la fase del ritmo riferita al 
ciclo di luce-buio (Tamarkin L. et al., 1985). 
 13 
Studi recenti indicano che la luce continua sopprime l attivit  
dell enzima idrossindol-O-metiltransferasi e che il buio continuo l aumenta. 
Questi sono solo effetti minori paragonati al grande incremento dell enzima 
N-acetiltransferasi durante la notte in un normale ciclo luce-buio di 24 ore 
(Arendt J., 1995). Questo enzima catalizza lo stadio limitante nella sintesi 
della melatonina e col buio si ha un improvviso aumento dell espressione 
del suo gene (Borjigin J. et al., 1995). Questo step nella sintesi sembra 
essere responsabile delle variazioni dell ormone in seguito all alternanza tra 
luce e buio (Meissl H. & Ekstrom P., 1993). 
Il ritmo circadiano di produzione della melatonina ha un andamento 
molto stabile durante il ciclo di luce-buio e, sorprendentemente, Ł uno dei 
pochi ritmi che si mantiene uguale sia nei mammiferi notturni che diurni. I 
livelli di melatonina nella pineale sono bassi durante il giorno, aumentano 
non appena la luce Ł spenta, raggiungono un picco circa a met  del periodo 
buio e decrescono nuovamente alla fine della notte fino a raggiungere i 
livelli giornalieri poco prima della ricomparsa della luce (Reiter R.J., 1991). 
Ci sono numerose prove che testimoniano il ruolo determinante della luce 
nella regolazione della melatonina: la prima indica come uno spostamento 
del ciclo di luce-buio produca uno spostamento equivalente nel ritmo di 
produzione della melatonina sia nei roditori (Reiter R.J., 1991) che 
nell uomo (Shanahan T.L. & Czeisler C.A., 1991). La seconda mostra come 
la durata del picco della melatonina sia funzione della lunghezza del 
periodo luminoso all interno del ciclo luce-buio sia nei roditori (Reiter R.J., 
1991) che nell uomo (Lewy A.J. et al., 1980). 
 
 14 
2) MELATONINA E SISTEMA IMMUNITARIO 
 
2.1 RUOLO IMMUNOMODULATORE DELLA MELATONINA 
 
Il rapporto funzionale tra la ghiandola pineale e il sistema immunitario 
Ł derivato dagli studi cronobiologici sulle funzioni della cellula immunitaria 
(Kuci S. et al., 1988). La proliferazione e la funzione delle cellule nei 
sistemi ematopoietico e immunitario ha mostrato importanti ritmi circadiani 
e circannuali (Haus E. et al., 1983). E  stato dimostrato un ritmo circadiano 
dell attivit  dei linfociti e delle cellule natural killer (NK) simile a quello 
della melatonina e della pineale (Fernandes G. et al., 1977, 1980; Angeli A. 
et al., 1992). 
La prima prova sicura degli effetti stimolatori della melatonina sul 
sistema immunitario sono stati forniti da Maestroni G.J.M. & Pierpaoli W. 
(1981), i quali mantennero alcuni topi sotto luce costante per 3-4 
generazioni per sopprimere la produzione di melatonina. La terza e quarta 
generazione di questi topi mostrarono una capacit  minore nell elaborare 
una risposta anticorpale verso antigeni T-dipendenti, accompagnata da una 
deplezione cellulare della corteccia timica e da un atrofia della massa 
splenica, che era ridotta anche in seguito alla pinealectomia su criceti 
(Vaughan M.K. et al., 1978). 
La pinealectomia chirurgica in topi deprime le risposte umorali e 
disturba i ritmi circadiani (Becker J. et al., 1988). In un altro studio su 
criceti si Ł visto che la soppressione del rilascio di melatonina endogena 
riduce il peso della milza e la blastogenesi delle cellule T; la 
somministrazione di melatonina contrasta questi effetti (Champney T.H. & 
McMurray D.N., 1991). 
Un inibizione farmacologica della funzionalit  della ghiandola pineale 
pu  essere indotta dalla somministrazione serale di propanololo, agonista β -
 15 
adrenergico che riduce il picco notturno di sintesi di melatonina mediato dal 
rilascio di noradrenalina dai neuroni simpatici post-gangliari, o da iniezioni 
giornaliere di p-clorofenilalanina, inibitore della sintesi di serotonina che Ł 
un precursore essenziale nella sintesi di melatonina (Maestroni G.J.M. et al., 
1986). Entrambi i trattamenti riducono in modo significativo la produzione 
primaria di anticorpi in topi immunizzati con emazie di pecora, e la 
somministrazione serale di melatonina riporta la risposta immunitaria a 
livelli normali. In topi non trattati la somministrazione di melatonina 
esogena aumenta la risposta anticorpale primaria e secondaria verso globuli 
rossi di pecora. Questi effetti sono presenti solo quando la melatonina Ł 
somministrata la sera in vivo, e mostrano un andamento dose dipendente 
(dosi di 0,01-10 mg/Kg aumentano la risposta immunitaria, dosi di 200 
mg/Kg la riducono) (Maestroni G.J.M. et al., 1987). Il fatto che questi 
effetti non siano presenti in vitro indica che la melatonina attiva le cellule 
immunocompetenti attraverso altri mediatori. 
La melatonina antagonizza l immunodepressione indotta da stress 
acuto o da trattamento con corticosteroidi o ciclofosfamide (Maestroni 
G.J.M. et al., 1986, 1988). La concomitante somministrazione di naltrexone, 
un antagonista specifico dei mu-recettori degli oppioidi, elimina questi 
effetti anti stress della melatonina, cos  come β -endorfine e dinorfine 1-13 li 
mimano (Maestroni G.J.M. et al., 1987, 1988; Maestroni G.J.M. & Conti 
A., 1989). 
Concentrazioni fisiologiche di melatonina stimolano, in vitro, cellule 
T-helper (CD4+) a rilasciare mediatori che competono con recettori 
specifici di 
3
H-naloxone nel cervello e nelle membrane del timo di topi. 
Questi non ancora identificati ligandi recettoriali degli oppioidi derivati dai 
linfociti hanno effetti protettivi verso lo stress simili a quelli della 
melatonina sulle cellule del timo e sulla risposta primaria degli anticorpi in 
vivo, e reagiscono in maniera crociata con anticorpi specifici per β -
 16 
endorfine metaencefaline, ma non con quelli diretti verso Leu-encefalina o 
dinorfina (Maestroni G.J.M. & Conti A., 1990, 1991). Questi studi 
contrastano, in parte, con quelli di Ovadia H. et al. (1989) che non sono 
riusciti a mostrare la presenza di specifici siti di legame per oppioidi in 
colture di timociti di ratto. 
La pinealectomia riduce significativamente la produzione di 
interleuchina-2 (IL-2) e l attivit  citotossica delle cellule NK, mentre un 
trattamento acuto con dosi farmacologiche di melatonina rovesciava gli 
effetti della pinealectomia su entrambi i parametri (Del Gobbo V. et al., 
1989; Palermo M.S. et al., 1994). 
Negli uomini la melatonina potenzia l attivit  dell interleuchina-2 (IL-
2) nella risposta antitumorale (Lissoni P. et al., 1992a, 1992b), e si ipotizza 
che due dei possibili bersagli per l attivit  della melatonina sul sistema 
immunitario possano essere i linfociti T e i macrofagi (Lissoni P. et al., 
1993a; Maestroni G.J.M., 1995). 
La melatonina blocca completamente la letalit indotta 
dall immobilizzazione forzata dopo infezione con dosi subletali col virus 
dell encefalomiocardite in topi inbred (Maestroni G.J.M. et al., 1988). 
Inoltre contrasta la perdita di peso del timo indotta da corticosterone in topi 
immunizzati col virus del vaiolo vaccino. Recentemente Ben-Nathan D. et 
al. (1995) confermarono che riduce la viremia e  posticipa l insorgenza 
dell infezione e la morte in topi dopo un infezione con il virus Semliki 
Forest. 
E  importante notare che gli effetti della melatonina sul sistema 
immunitario variano durante il giorno e anche durante le stagioni: la 
melatonina pu  aumentare la citotossicit  cellulare dovuta agli anticorpi, ma 
solo durante l estate (Giordano M. & Palermo M.S., 1991; Giordano M. et 
al., 1993). La pinealectomia neonatale riduce la citotossicit  cellulare 
dovuta agli anticorpi (Vermeulen M. et al., 1993). 
 17 
La melatonina ha un ruolo significante e fisiologicamente rilevante nel 
proteggere le cellule del sistema immunitario contro lo stress adrenergico. 
Un trattamento continuo, in vivo, con adrenalina o noradrenalina ha un 
effetto soppressivo sulla risposta mitogenica dei linfociti T e B periferici 
circolanti (PBL), purchØ sia contemporaneamente somministrato un β -
bloccante. Usando agonisti adrenergici selettivi si Ł trovato che i recettori 
implicati appartengono al sottotipo α
2
 e che i bloccanti β -adrenergici 
antagonizzano i mediatori endogeni del sistema immunitario (Liebmann 
P.M. et al., 1997). Essendo la melatonina rilasciata dalla ghiandola pineale 
attraverso stimolazione β -adrenergica, si Ł pensato che potesse essere uno 
dei mediatori del sistema immunitario (McLeod S.D. & Cairncross K.D., 
1995). Si Ø investigato l effetto del trattamento orale o intraperitoneale di 
melatonina sull effetto di noradrenalina o clonidina in combinazione con 
propanolo, e l effetto di clonidina in combinazione con pinealectomia 
funzionale, sotto luce costante per 24 ore, sulla responsivit  in vitro dei 
PBL. In entrambi i casi si ha un aumento dell effetto soppressivo di 
noradrenalina o clonidina e il trattamento con melatonina o cicli regolari di 
luce-buio lo annullano (Liebmann P.M. et al., 1996). 
Liebmann P.M. et al. (1997) hanno visto che il ritmo endogeno di 
melatonina protegge continuamente PBL dalla soppressione α
2
-adrenergica, 
che i β -bloccanti aumentano gli effetti soppressivi adrenergici attraverso 
l inibizione del rilascio di melatonina, e che la melatonina ha un lieve ma 
consistente effetto antiproliferativo su PBL in ratti non trattati. Questi 
risultati sono in accordo con quelli di Konakchieva R. et al. (1995), dove la 
melatonina e anche il 5-metossitriptofolo inibiscono l incorporazione di 
timidina triziata indotta dalla Concavallina A nei PBL e nei linfociti 
tonsillari, e con quelli di Vijayalaxmi et al. (1996) che hanno dimostrato che 
concentrazioni sovrafisiologiche di melatonina, in maniera dose-dipendente, 
 18 
fanno diminuire l indice mitotico e alterano le cinetiche di proliferazione di 
PBL negli uomini. 
 
2.2 EFFETTI DELLA MELATONINA SULLE CITOCHINE 
 
Le cellule T-helper (Th) possono essere divise nei tipi 1 e 2: le cellule 
Th 1 rilasciano IL-2 e γ -interferone (γ -INF), ma non interleuchina-4 (IL-4), 
mentre le cellule Th 2 producono IL-4 ed interleuchina-5 (IL-5) ma non γ -
INF o IL-2 (Del Prete G. et al., 1994). Nelle cellule Th 2 del midollo osseo 
sono stati trovati recentemente dei siti di legame ad alta affinit  per la 
[
125
I]iodomelatonina. La melatonina agisce sui recettori specifici delle 
cellule Th 2 e stimola il rilascio di IL-4, che pu  inibire la liberazione di γ -
interferone da parte delle cellule Th 1. Il γ -INF rilasciato dalle cellule Th 1 
attivate, aumenterebbe la sintesi della melatonina nella ghiandola pineale 
controllando cos  lo sviluppo delle cellule Th 2. Questi feedbacks tra la 
pineale e le cellule Th sono fondamentali per un corretto bilanciamento e 
funzionamento delle cellule Th 1 e 2 e per questo motivo la melatonina pu  
essere considerata un agente  immuno bilanciante . Un bilancio corretto ed 
organo-specifico Ł importante per garantire una efficace risposta agli 
antigeni (Maestroni G.J.M., 1995). 
La melatonina attiva monociti umani e stimola la produzione di 
interleuchina-1 (IL-1) (Morrey M.K. et al., 1994). Comunque i linfociti T 
sembrano essere il principale bersaglio della melatonina sia nei topi 
(Maestroni G.J.M. & Conti A., 1990;) che negli uomini dove concentrazioni 
fisiologiche di melatonina stimolano la produzione di IL-2 (Guerrero J.M. et 
al., 1996). 
La protezione ematopoietica coinvolge il rilascio del fattore stimolante 
colonie di granulociti/macrofagi (GM-CSF) da stroma di midollo osseo per 
stimolazione di un fattore delle cellule Th indotto dalla melatonina 
 19 
(Maestroni G.J.M. et al., 1994a). Questo fattore Ł immunologicamente e 
biologicamente indistinguibile dall interleuchina-4 (IL-4) (Maestroni 
G.J.M. et al., 1994b). Questo fattore delle cellule Th Ł costituito da 2 
citochine di peso molecolare di 15 e 67 kD, con in comune la sequenza 
oppioide ammino-terminale Tyr-Gly-Gly-Phe, e una sequenza carbossi-
terminale che assomiglia sia a quella di IL-4 che a dinorfina B. Sia le cellule 
Th attivate dei linfonodi sia quelle del midollo osseo rilasciano queste 
citochine oppioidi-simili chiamate oppioidi indotti da melatonina (MIO). 
Sembra che la citochina con piø basso peso molecolare (MIO-15) medi sia 
l effetto antistress che ematopoietico della melatonina. A differenza delle 
cellule Th periferiche, le cellule Th del midollo osseo sembra che non 
abbiano bisogno di alcuna attivazione antigenica per rispondere alla 
melatonina. Questo potrebbe riflettere una differenza intrinseca tra i due tipi 
di cellule Th e una richiesta di concentrazione di melatonina fisiologica 
diversa per la regolazione dell ematopoiesi (Maestroni G.J.M. & Conti A., 
1996). 
Un altro meccanismo intracellulare d azione della melatonina sembra 
sia responsabile dell attivazione dei monociti (Morrey K.M. et al., 1994). 
 
2.3 POSSIBILE MECCANISMO D AZIONE DELLA MELATONINA 
SULLE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO 
 
La melatonina si lega a specifici recettori di membrana sulle cellule Th 
stimolando la produzione di γ -IFN, IL-2 e MIO che regolano la risposta 
immunitaria (Maestroni G.J.M. & Conti A., 1996). 
Sono stati trovati siti di legame ad alta affinit  per la melatonina  nelle 
membrane di PBL umani (Lopez-Gonzales M.A. et al., 1992). Ulteriori 
studi hanno messo in evidenza differenze tra i sottotipi di PBL dell uomo: il 
legame con la [
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I]iodomelatonina in cellule T periferiche del sangue Ł 10