Effetti degli inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE-5) sul comportamento agonistico e sessuale in un modello animale

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Introduzione 
 
L’aggressività 
Con il termine aggressività ci si riferisce ai fattori motivazionali che 
predispongono all’azione, i quali influenzano quindi la predisposizione di 
un individuo ad emettere un’aggressione. L’aggressività non è un’entità 
misurabile, ma piuttosto un concetto etologico indispensabile nella 
descrizione delle cause prossime, neurochimiche e fisiologiche che, in 
relazione a determinati stimoli ambientali, attivano o inibiscono la 
motivazione ad aggredire un conspecifico o un animale appartenente ad 
un’altra specie. Con il termine aggressione invece, ci si riferisce alle 
manifestazioni di minaccia, rabbia ed eventualmente attacco verso un altro 
individuo. L’unica misura effettiva e scientificamente accettabile del livello 
di aggressività può essere data solo dalle azioni aggressive manifestate da 
un determinato organismo; l’aggressività infatti non sfocia sempre in 
comportamenti aggressivi. L’aggressione, ad ogni modo, pur essendo 
l’espressione comportamentale piø eclatante, non è altro che una parte di 
una serie di comportamenti caratterizzati da una finalità comune; per 
questo motivo l’insieme dei moduli comportamentali della minaccia, 
dell’aggressione, del combattimento, della dominanza, della sottomissione, 
della pacificazione e della fuga viene spesso incluso nello stesso concetto 
di comportamento agonistico (Scott et al., 1951). 
Vi sono numerose definizioni di aggressività. ¨ stata tradizionalmente 
definita come un atto evidente e intenzionale di infliggere un danno fisico 
verso un altro individuo. (Moyer, 1971). Kummer (1973) e Eibesfeldt 
(1999) parlano di aggressività ogni qualvolta vi sia un impiego massiccio di
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forza fisica contro un conspecifico con lo scopo di allontanarlo, includendo 
comportamenti di minaccia ed intimidazione, che rappresentano attacchi 
ritualizzati. Parmigiani (1982) si riferisce al comportamento aggressivo 
come ad un istinto reattivo, che pur avendo una sua pre-programmazione 
biologica (riguardo le strutture nervose sottocorticali e neurovegetative 
implicate nell’espressione delle emozioni), si esprime in risposta a 
determinati stimoli. Un comportamento aggressivo è definito da alcune 
specifiche caratteristiche: 1) deve provocare un effettivo o potenziale danno 
(fisico o psicologico) ad un altro individuo; 2) deve essere intenzionale. 
Ogni qualvolta si verifichi un conflitto d’interessi tra individui, 
l’aggressività costituisce una delle risposte comportamentali piø probabili 
(Archer, 1981); ad ogni modo, sono state identificate diverse forme di 
aggressività, tra cui l’aggressività predatoria, quella legata alla paura, 
quella tra maschi, irritativa, territoriale, materna, strumentale, legata al 
sesso (Moyer, 1968). Al fine di classificare le varie forme di aggressività 
risulta utile distinguere i comportamenti aggressivi che si esprimono 
all’interno della specie (intraspecifici), da quelli che si esprimono nei 
confronti di altre specie (interspecifici). 
Fatta questa premessa, considereremo le due principali categorie di 
aggressività, entro cui possono essere riunite tutte le forme di aggressione: 
l’aggressività difensiva o protettiva e l’aggressività competitiva o 
agonistica. 
Le ricerche condotte negli anni ’70 da Blanchard e collaboratori, infatti, 
hanno dimostrato, nei ratti e nei topi, l’esistenza di una chiara distinzione, 
sia in termini motivazionali che comportamentali, tra la forma offensiva e 
quella difensiva di attacco (Blanchard e Blanchard, 1981).
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L’aggressività difensiva è caratterizzata a livello motivazionale dalla 
presenza dei segni della paura e dalla tendenza alla fuga. L’animale attacca 
perchØ minacciato da un potenziale pericolo; dal punto di vista funzionale 
questo comportamento serve per difendere se stessi e gli altri da un 
potenziale pericolo, in particolar modo i piccoli da un danno potenziale. 
L’aggressività competitiva è caratterizzata invece dalla motivazione ad 
attaccare e combattere, con l’obiettivo di acquisire e mantenere delle 
risorse (Blanchard e Blanchard, 1980). 
L’aggressività intraspecifica è quindi funzionalmente legata alla 
competizione per le risorse, le quali comprendono, tra l’altro, i partner 
sociali e quelli sessuali. In molte specie sociali ad organizzazione 
gerarchica, gli animali di alto rango (che vincono la maggior parte delle 
interazioni aggressive e competitive) possono ottenere un successo 
riproduttivo piø elevato dei subordinati (Jack e Fedigan, 2006), per quanto 
la relazione tra rango sociale e fitness sia assai complessa e vari a seconda 
della specie, della struttura sociale, del sistema nuziale (Say et al., 1999; 
Wroblewsky et al., 2009).Le asimmetrie nella fitness possono essere una 
conseguenza del fatto che gli individui di alto rango impediscono 
fisicamente ai subordinati di accoppiarsi (Derix et al., 1993), oppure dello 
stress sociale associato con la subordinazione che può deprimere la 
produzione di ormoni sessuali (Arnold e Dittami, 1997). In natura, quindi, 
l’interazione sociale stabilisce quale animale possa accedere alla risorsa 
contestata (Nelson et al., 2006). In molti casi, la classica postura o 
gestualità di sottomissione da parte di un individuo impedisce la necessità 
di un reale combattimento; gli animali,  spesso, assumono displays di 
minaccia o prendono parte a combattimenti ritualizzati in cui è determinato 
lo status di dominanza senza che venga inflitto alcun danno fisico (Moyer, 
1971).
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Il testosterone 
L’aggressività è un comportamento ancestrale che accomuna tutte le specie 
animali e i suoi meccanismi neurofisiologici sono presenti nella maggior 
parte delle specie di vertebrati in cui i giovani maschi adulti mostrano 
elevati livelli di aggressione fisica verso i membri dello stesso sesso 
(Archer, 2004). In merito a ciò, è importante considerare che gli ormoni, 
particolarmente  gli ormoni sessuali (Wilson, 1975; Brain, 1979), sono 
parte di un sistema fisiologico integrato che influenza sia il comportamento 
aggressivo che quello riproduttivo. 
Tra uccelli e mammiferi, un meccanismo diffuso che aumenta la prontezza 
dei maschi a combattere durante le fasi della vita in cui le opportunità 
riproduttive sono maggiori, è l’azione del testosterone sulle aree del 
cervello che controllano il comportamento aggressivo.  
L’azione del testosterone nel controllo dell’aggressività tra maschi assicura 
l’incremento di quest’ormone durante la competizione per femmine 
recettive o per risorse necessarie per attrarre tali femmine, durante la 
stagione riproduttiva o dopo la maturità sessuale. L’implicazione del 
testosterone nel controllo dell’aggressività è stata mostrata in molte specie, 
dai pesci ai mammiferi, ma con una sostanziale variabilità tra specie 
(Archer, 1988). 
La “challenge hypothesis” è stata originalmente proposta per spiegare 
l’associazione tra aggressività e testosterone in uccelli con un sistema 
riproduttivo monogamo (Wingfield et al., 1990). Essa prevede che vi siano 
specifici incrementi contesto-dipendenti nella concentrazione di 
testosterone, e che questi siano associati all’aggressività. I livelli di
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testosterone aumentano all’inizio della stagione riproduttiva e tali livelli 
supportano la fisiologia e il comportamento riproduttivo. Durante le “sfide” 
tra maschi in contesti rilevanti dal punto di vista riproduttivo i livelli di 
testosterone aumentano ulteriormente; questo, a sua volta, facilita 
comportamenti aggressivi in un contesto di costituzione del territorio, 
determinazione dello status sociale, sorveglianza del partner; nel momento 
in cui i maschi devono occuparsi della prole, invece, i livelli dell’ormone 
decrescono. La challenge hypothesis si riferisce ad una varietà di specie 
monogame di uccelli o comunque a quelle specie caratterizzate da cure 
parentali maschili. Nelle specie poligine i maschi mostrano elevate 
concentrazioni di testosterone durante l’intera stagione riproduttiva. 
Nonostante quest’ipotesi si basi sulle specie di uccelli, diversi studi 
indicano come si estenda ampiamente ad altri gruppi di vertebrati, compresi 
i mammiferi (Archer, 2004). Lo studio di Muller e Wrangham (2004) su 
scimpanzè selvatici è particolarmente significativo: gli scimpanzè, infatti, 
non sono nØ riproduttori stagionali nØ una specie monogama; quindi, 
essendo l’accesso a femmine riproduttive relativamente difficile, in caso di 
“disputa” essi avrebbero dovuto mostrare elevata aggressività. In merito, i 
ricercatori osservarono che in presenza di femmine in estro si riscontrava 
un significativo picco nei livelli dell’ormone e un relativo incremento 
nell’aggressività competitiva; i maschi rispondevano alla competizione 
mantenendo elevati livelli di testosterone, associati particolarmente allo 
status di dominanza e necessari per l’attività riproduttiva dell’intero anno. 
Alcuni studi mettono in evidenza che il testosterone non è correlato 
all’aggressività mediante un rapporto causale diretto, ma piuttosto ai 
comportamenti di dominanza, mirati a mantenere o conquistare uno status a 
discapito di un altro individuo. Questo, ad esempio, spiega perchØ nei ratti
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il testosterone è associato all’aggressività legata alla dominanza, ma non 
all’aggressività predatoria (Conner, 1972). 
Giammanco et al. (2005) si concentrano sul comportamento aggressivo in 
roditori, nei primati e nell’uomo. Essi sottolineano come nelle specie 
considerate, la condizione di dominanza o subordinazione sia influenzata 
dal testosterone. Nei primati il testosterone è legato ad aggressività e 
dominanza e, durante la stagione riproduttiva si osserva un aumento nei 
livelli di tale ormone e nell’aggressività competitiva. Negli uomini, elevati 
livelli di testosterone si sono riscontrati in fautori di crimini violenti, in 
uomini facenti parte dell’esercito caratterizzati da comportamenti anti-
sociali, in soggetti con comportamenti impulsivi, in atleti utilizzanti 
steroidi, e durante le competizioni. Aggressività e dominanza sono due 
comportamenti distinti; il testosterone influenza entrambi, anche se l’uomo 
è solitamente incline ad affermare il proprio potere senza causare un danno 
fisico. ¨ importante distinguere i comportamenti aggressivi dai 
comportamenti di dominanza, in quanto un individuo agisce in maniera 
aggressiva quando cerca di infliggere oltraggio o veri e propri danni a un 
membro della stessa specie, mentre si può affermare utilizzi comportamenti 
di dominanza quando cerca di conseguire o mantenere il suo status – che 
può essere rappresentato dall’influenza sociale su altri conspecifici (Mazur, 
1973).  
Anche Mazur e Booth (1998) hanno argomentato che il testosterone è 
principalmente legato alla dominanza; vi è una considerevole associazione 
tra livelli di testosterone e attributi relativi al comando, al potere personale, 
alla dominanza aggressiva. La concentrazione di testosterone nel sangue 
influenza il modo in cui le persone valutano minacce fisiche e psicologiche
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al proprio status sociale ed è correlato al bisogno personale di dominare 
(Schultheiss et al., 1999). 
 
Stress sociale e depressione 
In tutte le specie animali che si organizzano in gruppi, le relazioni di 
dominanza sono stabilite e mantenute attraverso comportamenti agonistici; 
i dominanti mostrano un comportamento prevalentemente aggressivo, 
mentre i subordinati presentano posture difensive e di sottomissione 
(Blanchard, 1993); i soggetti sono costantemente esposti a relazioni sociali 
di dominanza e subordinazione, le relazioni sociali acquisiscono un 
significato biologico estremamente importante, essendo alla base di 
marcate differenze nell’accesso alle risorse, generando quindi una gran 
quantità di stimoli sociali che possono provocare diverse risposte di stress 
(Arregi et al., 2006). Questi stimoli sono importanti sia per la 
sopravvivenza degli individui che per l’evoluzione delle specie; controllano 
infatti un’ampia varietà di comportamenti adattativi come la competizione 
sessuale, i comportamenti materno e filiale, l’apprendimento, il 
riconoscimento sociale (Valencia-Alfonso et al., 2004). Questa varietà di 
possibili fattori di stress  è particolarmente importante, in quanto ciascun 
soggetto viene esposto ad essi durante il corso della propria vita e nella 
maggior parte delle specie lo status sociale influenza il modo in cui un 
individuo è in grado di affrontare stressors fisici e sociali (Sapolsky, 2005).  
Diversi individui appartenenti a numerose specie di mammiferi che vivono 
in gruppi sociali spesso subiscono minacce provenienti da alcuni dei loro 
conspecifici. Queste minacce costituiscono una caratteristica comune e 
duratura della loro esistenza giornaliera; analisi delle concentrazioni di 
corticosteroidi e catecolamine mettono in evidenza la perdita del controllo
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sociale e la sconfitta sociale come uno dei piø potenti stressors del mondo 
animale. Individui subordinati all’interno di gruppi caratterizzati da rigide 
gerarchie di dominazione possono essere soggetti a continue e costanti 
minacce da parte di conspecifici, associate ad una reale possibilità di 
attacco fisico; questi animali vivono cambiamenti profondi nei propri 
meccanismi fisiologici e comportamentali (Blanchard et al., 1995). Gli 
effetti dello stress sociale sono stati messi in relazione a processi cognitivi 
attraverso le strutture del sistema limbico, ovvero l’ippocampo, l’amigdala 
e la corteccia prefrontale che hanno una notevole influenza sulla 
regolazione del comportamento emotivo. La plasticità di queste strutture 
influisce sulla capacità di ciascun individuo di adattarsi ai cambiamenti 
ambientali (Arregi et al., 2006). 
Nella società umana le relazioni interpersonali costituiscono la fonte 
principale di stress; lo stress sociale generato in queste relazioni è 
considerato uno dei principali fattori di sviluppo di vari disordini emotivi, 
inclusa la depressione (Kessler, 1997). 
Situazioni di conflitto sociale cronico che generano stress inevitabile 
costituiscono quindi un fattore determinante nello sviluppo di disordini 
come la depressione o l’ansia; in particolare, come specifica Koolhaas 
(1997), lo stress sociale nei roditori è considerato un valido modello 
etologico per lo studio di disordini emotivi nell’uomo. Nel dettaglio, è stato 
osservato che ripetute esperienze di sconfitta sociale o subordinazione sono 
un fattore psicologico che provoca alterazioni fisiologiche e 
comportamentali nei roditori che sono connesse ai cambiamenti 
neuroendocrini associati ad uno stato emotivo negativo, tipico dei sintomi 
da ansia e depressione negli uomini.