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1 Introduzione
1.1 Trapianto di cuore
Nei Paesi Sviluppati lo scompenso cardiaco cronico è una patologia sempre più diffusa a causa
dell’invecchiamento della popolazione e dell’aumentata sopravvivenza agli eventi cardiovascolari
acuti. Il miglioramento dell’outcome di tale patologia ha portato a un aumento della prevalenza
dello scompenso cardiaco end-stage.
[1]
Il trapianto di cuore (TC) è un intervento chirurgico che comporta la sostituzione del cuore end-
stage con un organo funzionante con conseguente miglioramento della qualità della vita e della
sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco refrattario.
[2]
Il primo trapianto è stato effettuato nel dicembre del 1967 da Christian Barnard in Sud Africa,
mentre negli Stati Uniti viene praticato nel gennaio 1968 da Norman Shumway e colleghi.
[3]
L’iniziale euforia del trapianto cardiaco fu placata dagli scarsi risultati e dall’alta mortalità
dell’intervento, poiché non erano ancora ben chiaro quali fossero i meccanismi del rigetto e delle
complicanze post-trapianto. Con l’introduzione della ciclosporina, nel 1971, e delle altre terapie
immunosoppressive l’outcome nei soggetti con trapianto cardiaco è enormemente migliorata.
[4]
Dagli anni 1980 e 1990 il numero di trapianti è sensibilmente aumentato annualmente, fino ad
arrivare agli anni 2010 intorno ai 5 500 annui.
[5]
Nei pazienti con scompenso cardiaco end-stage, refrattario alla terapia farmacologica, il TC rimane
il gold standard terapeutico infatti l’outcome è nettamente migliorato grazie ad un importante
sviluppo nella selezione dei donatori e dei riceventi, nella terapia immunosoppressiva e nella
gestione delle complicanze infettive post-operatorie.
[1]
1.1.1 Indicazioni e preparazione all’intervento
Il trapianto di cuore è un intervento chirurgico atto a migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza
dei pazienti con scompenso cardiaco refrattario (stadio D della American College of Cardiology,
ACC/AHA). Sono candidabili anche i pazienti in classe III o IV (New York Heart Association,
NYHA) con frequenti ospedalizzazioni e indice prognostico negativo nonostante l’ottimizzazione
terapeutica. Sono valutati sia i dati soggettivi (classe funzionale) sia quelli oggettivi (esame
obiettivo e test specifici) per selezionare i candidati.
[6]
I principali test funzionali sono il test cardiopolmonare e il 6-minute walking test.
[7]
La prognosi
dello scompenso cardiaco è fortemente correlata con il consumo di ossigeno (VO2) e l’equivalente
ventilatorio per il consumo di anidride carbonica (VE/VCO2).
Soggetti con un picco di consumo di
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ossigeno (VO2) ≤ 14 mL/kg/min senza il consumo di betabloccanti o VO2 ≤ 12 mL/kg/min con
l’utilizzo di tali farmaci hanno indicazione a trapianto cardiaco.
[8]
Secondariamente deve essere
calcolato l’Heart Failure Survival Score (HFSS) e il Seattle Heart Failure Model (SHFM), score che
valutano la morbosità e la mortalità dei pazienti con scompenso cardiaco ambulatoriale. Pazienti
con HFSS ad alto o medio rischio o SHFM < 80% possono entrare nella lista trapianti.
[3]
Segue il
cateterismo del cuore destro (Right-Heart Catheterization, RHC), il quale deve essere ripetuto a
intervalli personalizzati per il singolo paziente. Valori elevati di resistenze vascolari polmonari,
refrattari a terapia medica, in base alla severità, possono portare a un precoce scompenso cardiaco
destro post-operatorio.
[9]
Devono essere quindi analizzate le comorbidità del paziente per migliorare
l’outcome dell’intervento. Il limite di età è convenzionalmente 70 anni, tuttavia, in alcuni casi,
possono essere selezionati anche individui più anziani. Valori di BMI > 35 kg/m
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erano considerati
controindicazioni assolute fino a qualche anno fa, a oggi è passata a relativa per la possibilità di
trovare donatori con BMI simile. È necessario, inoltre, che non sia presente diabete mellito con
danno d’organo end-stage o basso controllo glicemico persistente. Discorso analogo per valori di
filtrato glomerulare (eGFR) inferiori a 30 mL/min/m
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e per la presenza di vasculopatie periferiche o
malattie cerebrovascolari.
[3]
I soggetti non devono aver fumato per almeno 6 mesi ed è necessario
fare accertamenti in merito a un eventuale uso di sostanze, oltre a una valutazione neurologica e
psicosociale per poter definire la complianza del paziente.
[10]
Viene attuato screening per HIV,
HBV, HCV e tumori attivi, elettrocardiogramma (ECG) ed ecocardiografia.
[3]
Il ruolo degli Human Leucocyte Antigen (HLA) nel trapianto di cuore è controverso, nonostante
esso sia alla base di altri trapianti d’organo, tra cui cellule staminali emopoietiche e rene. Alcuni
studi hanno evidenziato come una compatibilità immunologica tra trapiantato e donatore comporti
un aumento della sopravvivenza dei primi e come, al contrario, un mismatch sia correlato a un
rigetto precoce.
[11]-[13]
Nonostante questo, la valutazione immunologica pre-trapianto è
fondamentale e include la tipizzazione AB0 e lo screening. Vengono determinati i panel di anticorpi
reattivi (Panel Reactive Antibody, PRA) per identificare anticorpi anti-HLA (Human Leukocyte
Antigen) in circolo, senza però determinarne avidità e specificità. Per determinare il riconoscimento
degli HLA, viene effettuato un crossmatch al momento del trapianto, se positivo viene definito
Donor Specific anti-HLA Antibody (DSA) e il rischio di rigetto è alto, con conseguente attesa di un
altro donatore. Il livello di DSA viene misurato tramite Mean Fluorescence Intensity (MFI) e in
base al grado (basso o alto) viene decisa la terapia di desensibilizzazione pre-trapianto.
[13]
Le principali indicazioni e controindicazioni al TC sono riportate nella Tabella 1.
[7]
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Tabella 1 – Indicazioni e controindicazioni al trapianto di cuore
Indicazioni Controindicazioni
Scompenso cardiaco refrattario all’utilizzo di
inotropi o VAD
Ipertensione polmonare (PVR > 3 Wood Units)
Classe funzionale III o IV persistente Severi danni vascolari cerebrali o periferici
VO2 ≤ 12 mL/kg/min (con betabloccanti) Infezioni attive
VO2 ≤ 14 mL/kg/min (senza betabloccanti) Insufficienza renale o epatica irreversibile
Danno ischemico con angina refrattaria e senza
possibilità di rivascolarizzazione
BMI pre-trapianto > 35 kg/m
2
Aritmie ventricolari persistenti e refrattarie Neoplasie
VE/VCO2 > 35 o 6-minute walking test < 300 m Severe malattie psichiatriche, dipendenza da
droghe o alcol, scarsa attenzione alle terapie
Lo stesso donatore deve essere esaminato prima dell’operazione. Viene analizzata la causa della
morte cerebrale, l’anamnesi patologica remota e prossima, massa e altezza. Dal punto di vista
laboratoristico viene effettuato un emocromo, tipizzato il gruppo sanguigno, lo stato metabolico ed
esami sierologici (HBV, HCV, HIV, HTLV-1, EBV e CMV). Successivamente viene eseguito un
ECG, ecocardiogramma per individuare alterazioni strutturali e funzionali, un RX-Torace e, in
alcuni Paesi, una coronarografia per valutare la presenza di vasculopatie. I principali criteri di
inclusione si trovano nella Tabella 2.
[3]
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Tabella 2 – Caratteristiche favorevoli per donatore
Età < 55 anni
Assenza di ipertrofia ventricolare sinistra
Assenza di valvulopatie significative
Assenza di cardiopatie congenite significative
Assenza di coronaropatie significative
Frazione d’eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%
Raggiunta di target emodinamico dopo rianimazione con ormoni e management emodinamico
Pressione arteriosa media > 60 mmHg
Pressione polmonare capillare 8-12 mmHg
Indice cardiaco > 2.4 L/min/m
2
Pressione venosa centrale 4-12 mmHg
Resistenze venose sistemiche 800-1200 dyne/s*cm
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Assenza di dipendenza da inotropi
Altezza e massa devono rientrare nel 20-30% del ricevente
Negatività per HCV, HBsAg, HIV e tumori maligni attivi
Negli Stati Uniti, a causa del basso numero di donatori, sono stati introdotti dei criteri più
permissivi, il quali includono i “donatori ad alto rischio”: età superiore a 65 anni, insufficienza
renale, vasculopatia periferica e diabete mellito non controllato.
[3]
In Italia un progetto analogo,
ADONHERS (Aged Donor Heart Rescue By Stress-Echo Protocol), ha innalzato a 65 anni il limite
di età nel caso in cui non risultino alterazioni all’eco stress.
[14]
1.1.2 Tecniche chirurgiche
La principale tecnica per il trapianto di cuore è definita ortotopica (Orthotopic Heart
Transplantation, OHT), nella quale il cuore del donatore sostituisce quello patologico nella corretta
posizione anatomica.
[15]
La prima variante dell’intervento è chiamata “biatriale” si basa sulla
formazione di una anastomosi tra la parete anteriore degli atri del cuore del donatore e quella
posteriore degli atri del ricevente. Questa tecnica è stata utilizzata fino agli anni 1990, dove è stata
soppiantata dalla variante “bicavale”.
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In questa variante il donatore, in posizione supina, subisce
una sternotomia mediana, a cui segue un’apertura longitudinale del pericardio. L’aorta ascendente,
la vena cava superiore (VCS) e quella inferiore (VCI) vengono quindi parzialmente mobilizzate e
l’ascendente viene anche clampata, mentre la cava superiore è soggetta a legatura cefalica al nodo
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del seno. Il donatore viene sottoposto a terapia con eparina; la VCS viene doppiamente legata e
divisa tra le legature, mentre la VCI viene clampata a livello diaframmatico e anch’essa divisa.
Possono essere aperte una o più vene polmonari per decomprimere le camere cardiache.
Successivamente l’ascendente viene cross-clampata a livello dell’arteria anonima e una soluzione
cardioplegica, a una temperatura di 4°C, viene infusa nel tronco, mentre una soluzione salina, della
medesima temperatura, viene versata sopra il cuore per raffreddarlo.
[17]
Nel ricevente, arterie
polmonari e aorta ascendente sono completamente separate, mentre le vene cave sono mobilizzate e
legate. Ascendente e vene cave superiore sono quindi incannulate e viene indotta una ipotermia con
temperatura corporea di 30-32°C. Quando mancano 10-15 minuti all’arrivo del cuore donato,
l’ascendente viene cross-clampata in posizione più distale possibile e i lacci delle vene cave sono
serrati. Viene quindi inciso l’atrio sinistro nel punto di giunzione della vena polmonare superiore
destra, mentre la vena cava superiore (VCS) viene divisa alla giunzione cavo-atriale e l’atrio destro
viene aperto sopra la cannula della vena cava inferiore (VCI). Successivamente aorta e tronco
polmonare subiscono una transezione al di sopra delle valvole e le incisioni dei due atri vengono
unite. Dopo l’arrivo del cuore donato, viene suturato per primo l’atrio sinistro e l’organo è adagiato
dentro la parete toracica, dove vengono ricucite le varie componenti. Dopo la rimozione del cross-
clampaggio, viene iniziata la riperfusione per almeno 30 minuti, mentre il paziente è riscaldato. I fili
del pacemaker atriale e ventricolare sono posizionati ed esteriorizzati.
[15]
(Figura 1)
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