Contributo allo studio ed alla terapia dell'epatite C nel paziente HIV-positivo

 
5
1.2 EPIDEMIOLOGIA 
 
Nonostante HCV e HIV presentino comuni vie di infezione,  vengono 
trasmessi con diversa efficacia, dipendente dalla modalità di 
trasmissione. Ad ogni modo, mentre entrambi i virus sono altamente 
trasmissibili per via ematica, HCV è meno facilmente trasmesso per 
via sessuale. Dopo una puntura con un ago contaminato l'HCV si 
trasmette 10 volte più facilmente rispetto all'HIV, ed inoltre 
l'infezione da HCV avviene precocemente dopo l'inizio della 
tossicodipendenza, con circa il 60-90% dei pazienti che contraggono il 
virus entro 6-12 mesi. Circa l'80-90% dei tossicodipendenti cronici 
risultano positivi per l'HCV, mentre solo il 15-20% risultano HIV-
positivi. La trasmissione sessuale è invece un fattore di rischio 
maggiore per l'HIV, dato che la trasmissione dell'HCV nelle coppie 
stabili avviene raramente. Così la prevalenza di co-infezioni da HCV 
senza differenze di paesi, regioni e popolazioni, è strettamente 
correlata alla prevalenza di infezioni trasmesse per via ematica 
(soprattutto attraverso l’abuso di droghe intravenose). Per esempio, 
esclusi i paesi europei, alte percentuali di confezione da HCV possono 
essere osservate nei paesi dell’est come Bielorussia e Ucraina dove 
l’abuso di droghe intravenose è la via principale di trasmissione 
dell’HIV con una prevalenza confezione di HCV di circa il 70%. Al 
contrario, nei paesi dell’Europa centrale come Belgio, Austria o 
Germania, dove la via sessuale domina tra le modalità di trasmissione, 
le confezioni sono tra il 10 e 15%. Questi principi sono osservati 
ovunque nel mondo¹. Nelle carceri degli USA, il 65-70% dei detenuti 
 
6
HIV-positivi sono co-infetti con HCV, laddove nella popolazione 
generale questo valore si attesta intorno al 18%
2
. In Asia, i valori di 
co-infezione nella popolazione cinese HIV-positiva si attestano 
intorno al all’85%, mentre nei paesi con predominante trasmissione 
sessuale di HIV, come la Tailandia, la percentuale di co-infetti è di 
circa il 10%
3
. Nell’Africa sub-sahariana,come in Kenya e Costa 
d’Avorio, la modalità di trasmissione è quasi esclusivamente sessuale, 
e la prevalenza di infezioni da HCV nei pazienti HIV-positivi è 
solamente del 1-4%
4,5
. 
L’epatite C è rilevata nel 4-8% dei bambini nati da madri infette 
dall’HCV. La co-infezione HIV-HCV aumenta il rischio di 
trasmissione verticale per entrambi i virus ed un’alta viremia da HCV 
nella madre incrementa il rischio di trasmissione perinatale di questo 
virus
6
. Comunque nelle madri co-infette HIV-HCV che ricevono un 
trattamento antiretrovirale e vengono sottoposte ad un taglio cesareo, 
il rischio di trasmissione di HCV è radicalmente ridotto a meno 
dell’1%
7
. 
 
Tab.1 Rischio stimato di trasmissione nelle diverse vie d’infezione 
Modalità di trasmissione HIV HCV 
HCV in co-infezione con 
HIV 
Perinatale 10-30% 1-7% 1-20%
Rapporti sessuali* 1-3% <1% <4% 
Incidenti con aghi 0.3% 2.8% Sconosciuta 
*Il rischio sessuale si riferisce ad una esposizione cumulativa 
 
In sintesi, la prevalenza dell’HCV  nella popolazione di infetti da HIV 
è decisamente più alta comparata a quella della popolazione mondiale, 
dove l’incidenza globale dell’epatite C è stimata essere attorno al 2%
8
. 
 
7
Questo sottolinea l’importanza di considerare l’infezione da HCV 
come una delle maggiori co-morbidità nelle singole infezioni da HIV. 
 
Tab.2 Prevalenza della co-infezione HIV-HCV 
 
 
 
 
 
8
1.3 DIAGNOSI DI EPATITE C IN PAZIENTI CON 
COINFEZIONE HIV 
 
La presenza di epatite C può essere confermata sierologicamente 
attraverso la ricerca di anticorpi anti-HCV attraverso il metodo 
ELISA. Una diminuzione degli anticorpi anti-HCV circolanti può 
essere osservata in corso di una immunodeficienza progressiva; di 
conseguenza, una singola negatività per gli anti-HCV non esclude una 
infezione da questo virus in pazienti HIV positivi. 
Più dell’80% delle positività per gli anti-HCV nei pazienti co-infetti 
mostra anche una presenza di viremia da HCV. Per di più, nei pazienti 
sieropositivi per l’HIV sono stati riscontrati livelli di HCV-RNA più 
elevati rispetto ai pazienti sieronegativi per l’HIV con epatite C
9
. 
Alcune analisi mostrano che questi livelli aumentano mediamente di 1 
log dopo i primi due anni di sieroconversione e che l’HCV-RNA 
incrementa 8 volte più rapidamente nei pazienti HIV-positivi che in 
quelli negativi
10
. Inoltre è noto un innalzamento della carica virale 
HCV dopo l’inizio di una terapia antiretrovirale, associato spesso ad 
un oscillamento dei valori degli enzimi epatici che, appunto, devono 
essere scrupolosamente monitorati con frequenza
11
. 
La distribuzione dei genotipi HCV riflette la modalità di trasmissione. 
Il genotipo 1b si riscontra nel 66% degli infettati post-trasfusionali, 
mentre l’1a ed il 3a sono nettamente prevalenti negli utilizzatori di 
droghe per via I.V. , mentre infezioni con genotipi multipli sono 
rare
12
. In alcuni studi la presenza del genotipo 1a è associata ad un 
 
9
maggior danno istologico così come ad una più rapida progressione 
verso l’AIDS e la morte rispetto agli altri genotipi
13
. 
 
Tab.3 Classificazione e distribuzione geografica dei genotipi HCV 
Genotipi  Predominanza geografica  
1a  Stati Uniti ed Europa  
1b  Stati Uniti, Giappone, Europa  
2  Stati Uniti ed Europa  
3  India, Estremo Oriente, Australia  
4  Africa e Medio Oriente  
5  Sud Africa  
6  Asia (Hong Kong)  
In Italia i genotipi 1, 2 e 3 sono responsabili del 95% circa delle infezioni con  
predominanza del genotipo 1b, identificato in oltre il 50% dei casi.  
I genotipi 1a, 1b e 4 sarebbero meno responsivi al trattamento interferonico  
 
Fig.1 Distribuzione dei genotipi HCV in Europa e in Italia 
 
 
 
10
1.4 LA STORIA NATURALE DELL’EPATITE C IN 
PAZIENTI HIV-POSITIVI. 
 
In assenza di infezione da HIV, l'evoluzione a lungo termine 
dell'infezione da HCV è molto variabile. Nella maggior parte dei 
pazienti l'infezione decorre in modo asintomatico e la progressione 
avviene molto lentamente nel corso di vari decenni. In alcuni pazienti 
invece l'evoluzione è più rapida, e circa il 10-20% sviluppa una cirrosi 
dopo 20-30 anni. Nei pazienti con cirrosi l'epatocarcinoma si sviluppa 
nell'1-4% dei casi ogni anno. Dal 1994 nei paesi occidentali, l'HCV è 
il principale responsabile dei trapianti di fegato. 
Studi di coorte e in vivo hanno dimostrato che l’infezione da HIV 
scuote la risposta immune contro l’HCV. Di conseguenza, l’infezione 
da HIV diminuisce le possibilità di una spontanea clearance del virus 
dell’epatite C. Dai dati in nostro possesso emerge come, tuttavia,  
questo appare essere di una certa rilevanza clinica solo nei pazienti 
con una immunodeficienza grave, ovvero nei pazienti con una conta 
dei linfociti CD4+ < ai 200/µl che hanno un rischio significatamene 
aumentato di sviluppare una infezione cronica da HCV comparati ai 
pazienti con una conta di cellule CD4+ più alto
14
. Inoltre, Kim e coll.  
sono stati in grado di mostrare in una piccola coorte di pazienti che la 
risposta immune cellulare contro l’HCV era direttamente correlata allo 
stato individuale di CD4+
15
. Laddove l’infezione da HIV non altera di 
per se l’intensità della risposta immune diretta dei CD 8+ contro 
l’HCV, pazienti con una conta di CD 4+ < 500/µl mostrano capacità 
diminuite nelle risposte immuni CD 8-specifiche.  
 
11
Il problema della co-infezione con HCV nei pazienti HIV positivi ha 
recentemente acquisito una maggiore rilevanza clinica, in quanto il 
miglioramento della sopravvivenza indotto dalla HAART ha 
provocato un aumento di incidenza della morbidità provocata 
dall'HCV.  
In un recente studio retrospettivo sono state analizzate le cause di 
decesso in pazienti HIV positivi negli anni 1991, 1996 e 1998; mentre 
nel '91 solo l'11% dei decessi era dovuto a malattia epatica avanzata, 
questa percentuale è aumentata al 14% nel '96 ed è arrivata al 50% nel 
'98. Più della metà di questi pazienti aveva una conta di CD4+ > 200 
ed HIV-RNA negativo, il che significa che l'AIDS non è stata la causa 
diretta del decesso
16
. 
Considerando la maggiore rapidità di evoluzione dell’infezione da 
HCV nei pazienti HIV-positivi, non dobbiamo mostrarci sorpresi di 
quanto la mortalità da cause epatiche sia divenuta la seconda causa più 
importante di morte nei soggetti HIV-infetti. Anche uno dei più grandi 
studi mondiali su pazienti infetti da HIV (the DAD study) ha mostrato 
come più del 50% delle morti nei pazienti che ricevono una terapia 
antiretrovirale sia dovuto a cause diverse dall’AIDS
17
. In aggiunta, 
sempre in questo studio, i decessi legati a disfunzioni epatiche 
rappresentano il 14.5% del totale. Un dato simile è risultato da uno 
studio francese (GERMI-VIC), laddove pazienti HIV-positivi, privi di 
trattamento antiretrovirale, sono stati analizzati. Anche da questo 
studio è emerso come le disfunzioni epatiche fossero al secondo posto 
tra le cause di morte nei pazienti sieropositivi. Nello specifico, la 
coinfezione da HCV è risultata essere uno dei fattori più importanti 
 
12
legati a questi decessi, sottolineando la necessità di intervenire con 
una terapia mirata, specie nei pazienti HIV-positivi
18
. Un follow-up 
dei dati dello stesso studio mostra anche che nel 2003 la mortalità da 
cause epatiche (12.6%) rimane stabile comparata a quella del 2001 
(14.3%), e si mostrava significatamene più frequente che nel 1995 
(1.5%) e nel 1997 (6.6%)
19
. La stabilizzazione della mortalità 
correlata a danno epatico può essere interpretata in modi diversi: la 
ragione più convincente potrebbe essere da una parte il 
raggiungimento di un nuovo equilibrio demografico, dall’altra il 
potenziale effetto benefico della HAART. 
Una progressione più rapida verso la fibrosi e verso lo stadio 
terminale della cirrosi, con tutte le complicanze relative al danno 
epatico in ultimo stadio, è osservata con l’immunodeficienza 
progressiva. Tramite uno studio collettivo europeo le biopsie epatiche 
nei pazienti coinfetti HIV-HCV mostravano una fibrosi severa in circa 
il 50% dei pazienti oltre i 40 anni di età, che rappresenta almeno 2 
volte la prevalenza nei soggetti mono-infetti da HCV
10
. 
 
 
 
13
Fig.2 Metavir Fibrosis Scores rilevati nelle biopsie epatiche di 914 pazienti co-
infetti HCV-HIV  in Europa 
 
 
Sulkowsky ha recentemente presentato i risultati di uno studio su 
pazienti co-infetti HIV-HCV, sottolineando i livelli delle biopsie 
seriali epatiche
9
. Ancora una volta è stata notata una maggiore 
progressione verso la fibrosi epatica di almeno due stadi dell’ Ishak 
score nel 28% dei pazienti che inizialmente mostravano una fibrosi di 
stadio F0-F1 alla prima biopsia
20
. Tuttavia è ancora più importante che 
questi ricercatori hanno dimostrato che un HIV-RNA di circa 10.000 
copie/ml era un fattore predittivo indipendente nei confronti di una più 
rapida evoluzione verso la cirrosi epatica, questo sottolineando un 
possibile effetto protettivo del controllo della viremia attraverso 
HAART verso la progressione della fibrosi epatica. 
La meta-analisi di H.H. Thein e dei suoi collaboratori datata luglio 
2007 conclude che nei pazienti HIV+/HCV+ la probabilità di 
sviluppare cirrosi epatica a distanza di 20 e 40 anni è, rispettivamente, 
 
 
20
30
40
50
60
70
% di pazienti 
< 31 31-40 > 40
Età (ANNI)
Metavir Fibrosis Score
F3 o F4 MFS F0 o F1  MFS
 
14
del 23% e 75%
21
. Thein ha analizzato tutti i più importanti studi 
condotti fino ad adesso sulla prognosi dell’infezione da HCV 
associata o meno ad infezione da HIV. Nei 16 dei 46 studi considerati, 
è stata calcolata la probabilità annuale di transizione della malattia 
(PRAT) ad uno stadio peggiore. 
La PRAT mediana nei pazienti con co-infezione HIV/HCV è stata pari 
a: 0.127 dallo stadio F0 a F1; 0.129 dallo stadio F1 a F2; 0.163 dallo 
stadio F2 a F3; 0.141 dallo stadio F3 a F4. 
L’età più bassa al momento dell’infezione da HCV, il genotipo 
diverso da 1, un numero di CD4 <400/ml e l’assunzione della HAART 
erano associati ad una progressione della malattia più lenta mentre il 
sesso maschile era associato ad una evoluzione più rapida della 
malattia.  
Ricercatori dell’università di Harvard e del Massachusetts General 
Hospital hanno recentemente (novembre 2007) cercato di stabilire se 
l’HIV e le sue proteine specifiche aumentino la carica virale 
dell’HCV
22
. In questo studio, i ricercatori hanno incubato HIV inattivo 
e proteine specifiche dell’HIV (gp120, Gag, Tat, Pol, e Rev) in 
repliconi cellulari infettati con HCV di genotipo 1b. Hanno riscontrato 
che la replicazione dell’HCV aumentava più di due volte rispetto al 
valore base in presenza di gp120. Tuttavia non vi sono state differenze 
nell’HCV-RNA o nei livelli delle proteine del core in presenza delle 
altre proteine dell’HIV. Inoltre, la gp120 dell’HIV ha incrementato 
significativamente l’espressione del fattore di crescita trasformante-
beta-1 (TGF-β-1), una citochina che promuove la proliferazione 
cellulare. Questi dati indicano che l’HIV inattivato e la gp120 hanno 
 
15
un effetto provirale sulla replicazione dell’HCV che è dipendente da 
un coinvolgimento dei co-recettori. A partire da queste evidenze si 
può speculare di come in vivo l’HIV e la gp120 promuovano la 
replicazione dell’HCV attraverso la sovra-regolazione del TGF-β-1 
negli epatociti infetti dall’HCV. Questi risultati implicano un effetto 
dell’HIV circolante sulla innata immunità antivirale all’HCV, e 
suggeriscono un nuovo meccanismo attraverso il quale l’infezione da 
HIV si correla ad un’aumentata replicazione dell’HCV ed alla 
progressione della fibrosi epatica. 
 
Mentre la carica virale di HIV si è dimostrato un fattore prognostico 
importante riguardo l’evolutività della patologia epatica, nell’ambito 
della coorte EuroSIDA non è stata documentata alcuna associazione 
tra il genotipo e/o la carica virale di HCV e la mortalità
23
.  
E’ questo il risultato dello studio di J.K. Rockstroth  presentato alla XI 
European AIDS Conference di Madrid (24-27 ottobre 2007). 
Questo ampio studio ha incluso 1677 pazienti con co-infezione 
HCV/HIV di cui era noto il genotipo HCV. Durante il follow-up, 340 
pazienti (15%) sono deceduti e di questi 91 per patologie epatiche. 
L’incidenza di decessi per 100 persone/anno è stata pari a: 3.85 (95% 
CI 3.22-4.49) per il genotipo 1 (HCV-1), 4.52 (95% CI 2.40-7.70) per 
il genotipo 2 (HCV-2), 3.34 (95% CI 2.54-4.14) per il genotipo 3 
(HCV-3), 2.49 (95% CI 1.45-3.52) per il genotipo 4 (HCV-4) e 4.40 
(95% CI 3.52-5.28) per i pazienti con anticorpi anti-HCV e carica 
virale <615 UI/ml (HCV-c). Rispetto al genotipo HCV-1, la mortalità 
è risultata simile negli altri genotipi e nell’HCV-c (p>0.1). Per ogni 
 
16
aumento log10 della carica virale (HCV-RNA) il rischio di mortalità 
aumentava del 23%, ma dopo aggiustamento dei dati per i vari fattori 
di rischio tale associazione non era più osservabile. Anche riguardo 
alla mortalità correlata a patologie epatiche non sono state osservate 
differenze significative tra i diversi genotipi e in relazione alla carica 
virale.  
Secondo gli autori dello studio, questi risultati suggeriscono che la 
carica virale e il genotipo HCV non sono fattori di rischio di mortalità 
nelle persone con co-infezione HCV/HIV.