Caratterizzazione della struttura cristallina di carbamazepina nei prodotti farmaceutici che operano nel mercato Albanese

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Abstract 
 
 
La capacita di una sostanza di cristallizzare in due o più celle elementari, dando origine 
ad altrettante strutture cristalline chimicamente identiche ma differenti nella disposizione 
e/o nella conformazione delle molecole nella cella elementare, crea una situazione in cui 
una forma cristallina, può avere un tasso favorevole di dissoluzione, di assorbimento ed 
equilibro di solubilità, a confronto con le altre forme. Comunque l'incidenza del 
polimorfismo, basato su Cambridge Structural Data-base (CSD), e' all’incirca 3% dei 
composti organici, invece per i composti farmaceutici nello stato solido e' quasi un terzo. 
Per i farmaci che hanno più forme polimorfiche ed pseudo polimorfiche, le differenze di 
biodisponibilità tra le varie forme sono state segnalate (York, 1983: Rajenda e David, 
1995). Carbamazepina, la quale ha come minimo quattro forme polimorfiche ed una 
forma idrata (Kaneniwa et al., 1984; Krahn and Mielck,1987), e' ampiamente prescritto 
come anticonvulsionante. Quando esistono duo o più polimorfi, la forma metastabile può 
essere quella scelta dal formulatore, se più solubile alla temperatura di interesse. Pero si 
devono considerare eventuali problemi di transizioni di fase durante le operazioni di 
produzione e/il periodo di conservazione e ricorrere ad eventuali eccipienti stabilizzanti. 
Per l'esistenza di tale forme polimorfiche, si sono messi a confronto tre tipi di generici 
con le compresse di Carbamazepina brevettati dalla casa farmaceutica NOVARTIS la 
quale lo commercializza con il nome Tegretol ® 200mg. 
Le compresse che fanno parte nello studio, sono quelle a rilascio convenzionale di 
Carbamazepina presenti nel mercato Albanese ed quello Kosovaro: 
 
 Tegretol ® 200mg (NOVARTIS)  
 Karbamazepin 200mg (PROFARMA DERMOPHARMA AG)  
 Taver ® 200mg (MEDOCHEMIE)  
 Carbamazepin 200mg (ACTAVIS)  
 
Gli studi sono stati condotti per valutare il potenziale di transizioni polimorfiche a 
verificarsi durante la produzione ed eventualmente durante il stoccaggio. Sono stati 
studiati i corrispettivi profili di dissoluzione per valutare in vitro la velocità e il grado di 
rilascio del farmaco. I test di dissoluzione sono stati effettuati per confrontare i generici 
con la patente utilizzando i valori del fattore di somiglianza ed i valori del fattore di 
diversità f1 ed f2 .  
Inoltre i campioni sono stati analizzati nello spettro IR ed sottoposti ad eventi termici 
utilizzando una variante della DSC classica la DSC a temperatura modulata (MT-DSC). 
I lavori sono stati svolti presso i labaoratori dell’ Universita di Kristal a Tirana, ed presso 
l'Università Nazionale di Atene, Facoltà di Scienze, Dipartimento di Chimica. 
 
 
 
Parole chiave: Carbamazepina; Polimorfismo; MT-DSC; Monoclino
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1. Proprietà fisico-chimiche di un solid o  
 
 
1.1 Struttura cristallina 
 
La caratteristica principale dello stato solido e' la disposizione ordinata e periodica delle 
unità costituenti (molecole, atomo o ioni). Le proprietà fisiche dei solidi come la durezza, 
rigidità, comprimibilità ed il punto di fusione ad un determinato valore di temperatura, 
dipendono da quest'organizzazione interna. Tali proprietà mancano nelle sostanze amorfe 
che, pur avendo un volume proprio e una scarsa comprimibilità, non possiedono una 
struttura interna ordinata e regolare.  
Stato cristallino: 
 Solido con molecole che assumono posizioni regolari ed ordinate 
 Ripetizione nelle tre dimensioni della cella elementare (reticolo cristallinmo). 
Stato amorfo: 
 Solido con elevato disordine nella disposizione delle molecole 
 Assenza della cella elementare 
 Stato energetico alto 
Il motivo tridimensionale omogeneo su cui si basa la struttura di un solido cristallo e' il 
reticolo cristallino. 
 
1.2  Reticolo cristallino 
 
 
Deriva dalla traslazione nelle tre direzioni dello spazio della cella elemetare, l'unita 
stutturale di base dell'intero edificio rappresentata dal parallelpipedio definito dai tre 
vettori a, b, c e dai tre angoli α, β, γ. A seconda dei parametri di rete, cioè' la lunghezza 
dei lati e gli angoli delle facce della cella elementare, si possono identificare sette celle 
elementari primitive dei rispettivi sistemi cristallini: 
 
Figura 1: Le sette celle elementari
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Nella Tabella 1 vengono rapresentati le caratteristiche delle sette celle elementari. 
 
 
 
 
Tabella 1: Caratteristiche delle sette celle elementari 
 
 
 
 
 1.3 Habitus cristallino 
 
 
I cristalli di una determinata sostanza, pur derivando dalla stessa cella elementare, 
possono variare: 
 nelle dimensioni 
 nello sviluppo relativo di alcune facce 
 nel numero e tipo di facce (cioè' forme) presenti, 
essi possono avere differenti abiti cristallini. 
L'abito definisce la forma del cristallo in termini piuttosto generali e comprende i tipi, 
come: 
1. aciculare (aghiforme), 
2. prismatico 
3. piramidale, 
4. tabulare, 
5. lamellare 
Cosi lo stesso cristallo appartenente al sistema esagonale, per esempio,puo presentarsi in 
un habitus tabulare, prismatico o aciculare. 
Le condizioni di cristallizzazione (soprassaturazione, velocità di raffreddamento e grado 
di agitazione della soluzione, presenza di un cosolvente o di un cosoluto), la natura del 
solvente (costante dielettrica), possono determinare la formazione di habitus cristallini 
anche profondamente diversi. 
 
 
Sistema cristallino  Caratteristiche 
Cubico a=b=c ; α = β = γ =90° 
Tetragomalo a=b≠c ; α = β = γ =90° 
Rombico a≠b≠c ; α = β = γ =90° 
Monoclino a≠b≠c ; α = β =90
0
 ; γ≠90
0 
Triclino a≠b≠c ; α ≠β ≠γ ≠90° 
Trigonale a=b=c ; α = β =90
0
 ; γ≠90
0
 
Esagonale a=b≠c ; α = β =90
0
 ; γ≠120
0
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 1.4 Il polimorfismo 
 
 
Con il termine polimorfismo si intende la capacita di una sostanza di cristallizzare in due 
o più celle elementari, dando origine ad altrettante strutture cristalline CHIMICAMENTE 
IDENTICHE ma differenti nella disposizione e/o nella conformazione delle molecole 
nella cella elementare.  
Impaccamento: 
 volume molare 
 densità  
 indice di rifrazione 
 conduttività elettrica e termica 
 igroscopicità 
Proprietà termodinamiche: 
 temperatura di fusione 
 temperatura di sublimazione 
 entalpia 
 entropia 
 energia libera e potenziale chimico 
 tensione di vapore 
 solubilità 
Proprietà cinetiche: 
 velocità di dissoluzione e quindi biodisponibilita 
 velocità di reazione allo stato solido-solido stabilita 
Proprietà superficiali: 
 energia libera superficiale 
 tensione superficiale 
Proprietà meccaniche 
 durezza 
 compatibilità 
 scorrimento 
 
I polimorfi hanno reticoli cristallini differenti ed i loro contenuti energetici possono 
essere abbastanza diversi tanto da influenzare la loro stabilità ed il loro comportamento 
biofarmaceutico. La forma polimorfica a più bassa energia libera sarà la più stabile, e gli 
altri polimorfi tenderanno a trasformarsi in essa. 
La trasformazione tra forme polimorfiche può provocare problemi di formulazione. Le 
trasformazioni di fase possono provocare variazioni nelle grandezze dei cristalli in 
sospensione e perfino la loro sedimentazione compatta (caking). Cambi di forma 
cristallina possono anche essere provocati dai metodi di estrazione con solventi usati per 
l'isolamento di farmaci da formulazione. La conseguenza più importante del 
polimorfismo e' la possibile differenza di biodisponibilita delle diverse forme 
polimorfiche di un farmaco, in particolare quando il farmaco e' poco solubile. La velocità 
di assorbimento di un tale farmaco e' spesso dipendente dalla sua velocità di dissoluzione.
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Il polimorfo più stabile normalmente ha la più bassa solubilità, e la velocità di 
dissoluzione più lenta. Quindi se si tratta di un principio attivo la forma polimorfica e' 
talmente importante che essa deve essere rigorosamente controllata. 
Quando alcuni composti cristallizzano, possono trattenere nella struttura cristallina parte 
del solvente. I cristalli che contengono solvente di cristallizzazione sono chiamati solvati 
cristallini. Idrati cristallini nel caso in cui e' l'acqua il solvente di cristallizzazione. I 
solvati cristallini si comportano in maniera molto diversa a seconda dell'interazione tra il 
solvente e la struttura cristallina. Quindi abbiamo dei solvati polimorfi quando, il solvente 
fa parte della della maglia di una struttura cristallina formando dei legami ad idrogeno e 
formando dei solvati molto stabili e difficili da de solvatare. Nel momento che questi 
solvati perdono il loro solvente collassano e ricristallizzano formando una nuova forma 
cristallina. In altri casi quando il solvente non fa parte della struttura cristallina ed 
effettivamente esso occupa spazi vuoti del cristallo, questi solvati perdono il loro solvente 
più velocemente (a temperature più basse) e la loro de solvatazione non distrugge il 
reticolo cristallino. Questo tipo di solvato e' chiamato solvato pseudo polimorfo. 
In base se le forme sono anidre oppure idrate, un composto può avere punti di fusione e 
solubilità diverse da influenzare il suo comportamento farmaceutico. In generale le forme 
anidre sono più solubile delle forme idrate (almeno nel caso della CBZ). 
Ci viene naturalmente da chiedersi come e' possibile assicurarsi che un prodotto non 
abbia altre forme cristalline, altre a quelle gia note? 
 
“Chi si occupa di polimorfismo raggiunge rapidamente la conclusione che tutti i 
composti, organici e inorganici, possono dare forme polimorfiche, il cui numero e' 
direttamente proporzionale all'impegno dedicat.” (W.C. McCrone, 1957). 
 
 
 1.5 Carbamazepina e il suo polimorfismo 
 
 
La CBZ e' stato studiata da molti autori a causa della sua capacità di esistere in diverse 
strutture cristalline (polimorfismo) e di conseguenza mostra stabilita fisica diverse in base 
alla forma polimorfica che possiede. Tuttavia, sembra che ci sia qualche variazione 
riguarda il numero di modifiche e la loro caratterizzazioni (RUSTICHELLI, et al., 2000; 
KRAHN; MIELCK, 1987). 
Per questo farmaco sono state descritte almeno quattro forme polimorfiche anidre, di cui 
tre che sono stati ben caratterizzati strutturalmente mediante diffrazioni a raggi X. In 
alcuni studi e' descritto anche una forma cristallina idrata la quale si verifica quando le 
molecole di solvente fanno parte del reticolo cristallino. L'identificazione di cristalli idrati 
e' importante, poiché la solubilità in acqua della forma idrata può essere inferiore a quello 
osservato per le forme anidre. La conversione della forma anidra di CBZ in forma idrata, 
facendo riferimenti alla letteratura, e' rapida e frequente in presenza di vapore acqueo o 
acqua, per questo e' consigliato che la CBZ si conservi in contenitori ermeticamente 
sigillati per garantire una maggiore certezza della conservazione del farmaco, in quanto e' 
ben noto che CBZ e' instabile in condizioni di umidità.
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Ci sono molte relazioni circa le trasformazioni polimorfiche della CBZ, la 
caratterizzazione dei modi e l'influenza di queste forme di comportamento nel 
dissoluzione, farmacocinetica, foto-stabilita, formulazioni, ecc. (Lowes, et al., 1987). 
Tuttavia, ci sono molte discrepanze tra i risultai di questi studi, in cui il rapporto tra le 
proprietà chimico-fisiche e le forme polimorfiche di CBZ e il suo pseudo polimorfismo 
non sono del tutto chiaro (Kobayashi, et al., 2000). Per questo motivo nello studio 
effettuato, siamo andati a vedere come differenziano tra di loro i prodotti presi in esame e 
se eventualmente si sono verificati delle trasformazioni polimorfiche durante la 
produzione (questo valido soltanto per la Karbamazepina Profarma e Tegretol 200mg in 
quanto disponevamo gli standard) e durante lo stoccaggio. 
La Forma β (Monoclinica β) rappresenta la forma descritta nella Farmacopea U.S e 
quella Britannica, in quanto e' anche la forma più stabile a temperatura ambiente. 
Tutte le forme di CBZ anidre esistono come dimeri nello stato solido, che dimostra un 
senso coerente di dimerizzazione in tutte le forme anidre, per quanto riguarda le loro reti 
forti di legami idrogeni. Questo tipo di dimerizzazione contribuisce alla sua solubilità 
lipidica e quindi in una alta permeabilità della membrana cellulare, ma in compenso 
provoca una diminuzione della solubilità di questa molecola che rappresenta il suo 
assorbimento variabile. Cosi, il tipo di disposizione cristallina esercita una certa influenza 
anche sulla solubilità. Un punto importante che dovrebbero inoltre essere preso in 
considerazione sono le reti di interazioni deboli, che anche possono influenzare 
l'imballaggio di cristallo e, a sua volta in solubilità.  
Tutte le forme polimorfiche di CBZ tendono a trasformarsi nella forma I durante il 
trattamento termico. Se mettiamo in confronto la forma Monoclina di CBZ con quella 
Trigonale vediamo che la prima e' più compatta e più rigida. Inoltre e' meno deformabile 
ed più densa. Invece la seconda dispone dei spazzi vuoti di conseguenza una ridotta 
densità ed e' più facile deformabile e comprimibile. Inoltre e' facilitato l'ingresso 
dell'acqua nel reticolo.