6
La struttura dell’anello aziridinico si trova in molti composti naturali e
sintetici che mostrano attività biologica. Un esempio è rappresentato dalle
mitomicine A, B e C, che, assieme alla porfiromicina e alla mitiromicina
1
,
rappresentano una classe importante di composti naturali: i mitosani.
Questi composti sono isolati dallo Streptomyces Vercillatus
2
e mostrano
sia un’attività antibiotica che antitumorale, quest’ultima dovuta a proprietà di
mutagenesi: si ha alchilazione del DNA o formazione di cross-link fra le sue
basi
3
impedendo lo srotolamento della doppia elica e quindi la replicazione
del DNA stesso. Questo avviene selettivamente nelle cellule tumorali perché
esse crescono molto velocemente e quindi sono meno vascolarizzate. Ciò
comporta un più basso livello di ossigeno e quindi un metabolismo
anaerobico che produce acido lattico. In queste condizioni gli enzimi riduttivi
sono più attivi e lo shift elettronico che si origina dalla parte chinonica delle
N N
O
O
X
CH
3
ONH
2
O
OY
Z
Mitomicina
NN
O
O
X
CH
3
N
O
O
H
Z
Mitiromicina
Mitomicina A : X=OMe Y=Me Z=H
Mitomicina B : X=OMe Y=H Z=Me
Mitomicina C : X=NH
2
Y=Me Z=H
Porfiromicina
: X=NH
2
Y=Me Z=Me
7
Mitomicine causa riarrangiamenti e alla fine aumenta la basicità del gruppo
aziridinile. L’anello aziridinico si apre e diventa bersaglio di nucleofili come
le basi del DNA
4
.
Ad un’ulteriore classe di composti naturali aziridinici con attività
biologica appartengono le azinomicine A e B
5
, che sono dei potenti
antibiotici naturali estratti dal brodo di fermentazione dello Streptomyces
Griseofuscus S42227
6
, dal (+)-FR900482
7
, che è estratto dal brodo di coltura
dello Streptomyces Sandensis e dalla ficellomicina
8
. Inoltre questi composti
mostrano eccezionalmente una potente attività antitumorale contro vari tipi di
tumori della mammella.
Anche un certo numero di aziridine sintetiche hanno mostrato utili
proprietà biologiche. Per esempio l’acido aziridin-2-carbossilico-
2-(4-ammino-4-carbossibutil) (I) è un potente inibitore irreversibile di
un enzima batterico quale l’acido diamminopimelico epimerasi, mentre
l’acido aziridin-2-carbossilico-2-(3-carbossipropil) (II) è un inibitore
irreversibile della glutammato racemasi
9
.
N
N
HN
H
2
N
NH
NH
2
CO
2
H
O
H
Ficellomycina
CH
3
MeO
O
O
H
O
H
N
N
O
H
O
H
CH
3
R
N
AcO
H
AcO
O
Azinomycina A R=H
Azinomycina B R=CHO
8
Per uso chemioterapeutico, visto il centro reattivo delle Mitomicine, sono
stati preparati diversi benzochinoni con attaccato l’anello aziridinico come i
2,5-bis(1-aziridinil)-1,4-benzochinoni (BABQ), con diversi sostituenti in 3 e
in 6, il Trenimon
reg
(triaziquone)
4
ed il EO9
10
.
AZQ (Diaziquone) R
1
, R
2
CH
3
CH
2
OCONH-
Carboquone (Esquinone
reg
) R
1
CH
3
, R
2
H
2
NCOOCH
2
(CH
3
O)CH-
BZQ R
1
, R
2
HOCH
2
CH
2
NH-
Fin dalla loro scoperta nel 1888 fatta da Gabriel
11
, che sintetizzò
l’azaciclopropano, attribuendogli però erroneamente la strutura della
vinilammina, le aziridine sono state prese in considerazione dai chimici come
substrati per ulteriori trasformazioni. Come i ciclopropani e gli epossidi,
HO
2
CCO
2
H
N
H
NH
2
I
HO
2
CCO
2
H
N
H
II
N
NN
O
O
Trenimon
N
N
O
O
R
2
R
1
composti BABQ
N
N
O
O
CH
3
OH
OH
EO9
9
anche le aziridine mostrano una forte tensione anulare, pari a 113 kJ
.
mol
-1
.
Tale tensione rende questi composti particolarmente adatti alle reazioni
d’apertura d’anello e per questo aspetto hanno ricevuto un grande interesse
come precursori per vari composti contenenti azoto. Sono essi sostanze
biologicamene attive come gli alcaloidi
12
, gli antibiotici β-lattamici
13
, α- e
β-amminoacidi
14
, pirrolidine
15
e polimeri
16
. Rivestono particolare
importanza, quindi, quelle reazioni che portano all’apertura dell’anello e alla
conseguentre trasformazione in amminoderivati.
Per queste reazioni, le aziridine, a seconda del sostituente R sull’azoto,
possono essere divise
17
in non attivate (R
=
H, alchile, arile) ed attivate (R
=
COR’, CO
2
R’, SO
2
R’).
Nel caso delle aziridine non attivate, l’apertura avviene solo dopo
protonazione, quaternizzazione, o formazione di un addotto di Lewis
18
.
Le aziridine attivate, invece, poiché sono in grado di stabilizzare per
coniugazione la carica negativa sull’atomo di azoto, subiscono una reazione
di apertura d’anello via S
N
2
19
.
Aziridine attivate:
N
CO
2
R'
N
SO
2
R'
N
COR'
Aziridine non attivate:
N
H
N
alchile
N
arile
10
Particolarmente importanti per gli aziridin-2-carbossilati e gli aziridin-
2-carbamilati, precursori di derivati di α- e β-amminoacidi, sono quelle
aperture nucleofile che possono portare a funzionalizzare il C-3 o il C-2 a
seconda del sostituente R sull’azoto
20
. Come nucleofili sono usati i reagenti
di Wittig
14 c
, composti organometallici
14 a
, il palladio con
polimetilidrossilano
23
o formiato d’ammonio
24
, acido acetico
25
.
Vista l’utilità come precursori di diversi composti per la facile apertura
dell’anello, sono stati eseguiti molti approcci sintetici
26
a derivati di aziridine,
in particolare a quelle chirali non racemiche. Queste ultime sono state
preparate da separazione enzimatica di miscele racemiche
27
, da ossirani
chirali
20
, da dioli chirali
28
, da β-idrossi-α-amminoacidi
29
e da idrossiacidi
30
.
Dato l’interesse che possono avere gli α- e β-ammminoacidi,
particolarmente interessanti risultano i metodi di sintesi degli
aziridin-2-carbossilati, tra i quali ricordiamo:
1. sintesi da alcoli allilici, attraverso l’epossidazione di
Sharpless, secondo la metodologia messa a punto da Zwanenburg
e Legters
31
X = CO
2
R', CONHR'
3
2
R''
N
X
R
HNu
1
N
R
X
R'' 3
2
1
3
2
1
R''
Nu
N
HR
X
+
Nu
11
2. aziridinazione di esteri α,β-insaturi mediante N-[(4-toluensolfonil)
immino] fenil-λ
5
-iodano, catalizzata da rame impiegando
bis(ossazoline) 4,4’-disostituite come leganti
32
3. addizione di ammoniaca ad un appropriato derivato chirale
dell’acido 2-aloacrilico, attraverso la reazione di Gabriel-
Cromwell, proposta da due gruppi di ricerca
33
:
La Prof.ssa Cardillo e collaboratori hanno utilizzato come ausiliare
chirale il (4S,5R)-1,5-dimetil-4-fenil-imidazolidin-2-one. I
substrati sui quali hanno provato ad eseguire la reazione sono le
Ar
CO
2
Me
H
H
N
Ts
Ar
CO
2
Me
H
H
N
O
N
O
RR
CuOTf ,
Ph I=NTs
R
CO
2
Me
N
H
ROH
ROH
O
R
CO
2
Me
O
epossidazione
di Sharpless
1) RuCl
3
, NaIO
4
2) CH
2
CN
2
NaN
3
, NH
4
Cl
MeOH
PPh
3
+
R
CO
2
Me
N
3
OH
R
CO
2
Me
OH
N
3
+
N
P
CO
2
Me
R
H
Ph
Ph
Ph
P
N
CO
2
Me
R
H
Ph
Ph
Ph
12
ammidi-α-bromo-α,β-insature sintetizzate per bromuraziuone e
deidrobromurazione dell’ammide corrispondente.
Il gruppo di Garner, seguendo una strada analoga a quella
già descritta, ha utilizzato, invece, come ausiliare chirale il
sultame di Oppolzer, derivato dalla canfora. La strategia utilizzata
per la sintesi degli aziridin-2-carbossilati si differenzia dal fatto
che in questo caso sono utilizzate ammine primarie e non
ammoniaca.
NN
O
Br
CH
3
O
CH
3
CH
3
Ph
NN
CH
3
O
O
N
H
CH
3
Ph
CH
3
NH
3
DMSO
N
S
O
Br
O
O
Br
N
S
O
Br
O
O
N
S
O
H
O
O
N
R
N
S
O
Br
O
O
H
N
R
H
RNH
O
O
Br
O
S
N
H
..
N
S
O
H
O
O
16
RNH
2
si
-
face
protonation
Br
2
EtN
3
S
N
2
13
La rimozione non distruttiva dell’ausiliare chirale avviene con
metossido di magnesio in metanolo, con una buona resa.
4. sintesi di 1-ftalilimmidoaziridin-2-carbossilati utilizzando
N-ammino ftalimmide (PhtNNH
2
) e tetraacetato di piombo
34
.
5. aziridinazione cis-selettiva di ammidi cis- o trans-α,β-insature
usando derivati di diaziridine
35
.
OO
CO
2
Me
OO
CO
2
Me
N
N
O
O
OO
CO
2
Me
N
N
O
O
N
OO
NH
2
Pb ( OA c )
4
+
N
S
O
H
O
O
N
R
COMe
O
H
N
R
Mg(OMe)
2
MeOH
resa 79%
14
67% con 1eq. di diaziridina
82% con 2eq. di diaziridina
Nel laboratorio dove si è svolta questa tesi sono state sintetizzati
aziridin-1-carbossilati utilizzando come agente amminante l’etil
N-{[(4-nitrobenzen)solfonil]ossi}carbammato (NsONHCO
2
Et) in condizioni
basiche con alcheni variamente sostituiti. In alcuni di questi casi la specie
reattiva è stata riconosciuta come N-(etossicarbonil)nitrene, ottenuto
dall’α-eliminazione di NsONHCO
2
Et.
La metodologia dall’α-eliminazione di [(arilsolfonil)ossi]carbammati
indotta da base è stata introdotta nel 1965 da Lwowski
36
che ha utilizzato
come base la trietilammina, in fase omogeneea a temperatura ambiente.
CH
3
N
O
CH
3
N
O
N
H
N
NH
H
n-BuLi , THF , -48°C
NO
OEt
O
2
NSO
O
O
+
BH
+
O
2
NSO
NO
OEtO
O
H
O
2
NSO
NO
OEtO
O
B:
+
BH
15
Precedentemente l’N-(etossicarbonil)nitrene veniva generato
principalmente tramite fotolisi o termolisi dell’azidoformiato d’etile. Occorre
però prestare molta attenzione nella sintesi e nell’uso di questo reattivo
perché è esplosivo.
L’N-(etossicarbonil)nitrene, generato in uno dei modi indicati, reagisce
facilmente con olefine attivate, studiate da tempo nel nostro laboratorio. Sono
stati presi in esame per questo approccio gli allil silani che reagiscono nelle
condizioni indicate formando derivati di allilammine
37
.
Si ottengono, in percentuali diverse, N-(etossicarbonil)allilammine e
2-etossiossazoline. Probabilmente il primo prodotto dell’addizione è
l’aziridin-1-carbossilato che, per perdita di trimetilsilile o riarrangiamemto,
genera i suddetti prodotti.
OEt
N
3
O
hν
OEt
NO
R
1
R
2
Si(CH
3
)
3
N
R
2
R
1
H
CO
2
Et
O
N
CO
2
Et
R
2
R
1
Si(CH
3
)
3
+
NsONHCO
2
Et
Et
3
N
16
Utilizzando, invece, le condizioni di formazione del nitrene con fotolisi o
termolisi sono stati amminati i silil enol eteri
38
e i silil cheteni acetali
39
.
Con una base inorganica come CaO o K
2
CO
3
, insolubile nell’ambiente di
reazione, e NsONHCO
2
Et, è stata possibile la formazione di aziridine anche a
partire da olefine elettronpovere. Questo tipo di olefine, infatti, non sembrano
reagire con NsONHCO
2
Et e trietilammina anidra. Probabilmente in questo
Si(CH
3
)
3
R
2
R
1
N
CO
2
Et
R
1
R
2
OSiMe
3
R
1
N
O
R
2
H
EtO
O
N
3
CO
2
Et
OR
1
R
2
OSiMe
3
R
3
OR
1
N
O
R
3
R
2
H
EtO
O
N
3
CO
2
Et
0°C, hν
R
1
R
2
OSiMe
3
N
CO
2
Et
OR
1
R
2
OSiMe
3
R
3
N
CO
2
Et
17
caso non si ha la formazione del N-(etossicarbonil)nitrene, che è un
elettrofilo. Sembra che ci sia un cambio di meccanismo, cioè sembra che la
reazione prenda una via tipo “aza-Michael”.
Una classe di olefine elettronpovere studiate in questo laboratorio
di ricerca per questo approccio con NsONHCO
2
Et è quella dei
nitro alcheni coniugati, utilizzando come base l’ossido di calcio
40
insolubile
nell’ambiente di reazione.
L’aziridinazione delle nitro olefine è stata eseguita utilizzando un
eccesso di 3:1 di CaO e NsONHCO
2
Et rispetto al substrato, in presenza di
piccole quantità di diclorometano. Si ottiene l’aziridina in buone rese.
Anche per gli esteri α,β-insaturi, che come già detto possono essere
precursori di α- e β-amminoacidi, è stata utilizzata questa metodologia con
NsONHCO
2
Et e CaO o K
2
CO
3
41
con formazione di aziridin-1,2-dicarbossilati
in buone rese.
CO
2
Et
R
2
R
1
R
3
CO
2
Et
R
2
R
1
NCO
2
Et
R
3
NsONHCO
2
Et , CaO
CH
2
Cl
2
NO
2
R
2
R
1
NO
2
R
2
R
1
NCO
2
Et
NsONHCO
2
Et , CaO
CH
2
Cl
2
, 1h
18
Inoltre, in questo caso, è possibile staccare il sostituente all’azoto,
ed ottenere così aziridin-2-carbossilati, trattando con metossido in metanolo
a temperatura ambiente.
Le rese degli aziridin-1,2-dicarbossilati sono buone soprattutto con gli
esteri α,β-insaturi con due gruppi metilici attaccati. La stessa reazione di
aziridinazione, come è stato già accennato sopra, non avviene se si
utilizza la trietilammina anidra invece dell’ossido di calcio, in condizioni
omogenee.
Allo scopo di conoscere meglio le possibilità sintetiche di questo
reagente e di formulare ipotesi sul meccanismo di attacco dell’agente
amminante, è stata inoltre studiata la reazione del NsONHCO
2
Et e CaO con
esteri α,β-insaturi chirali
42
come il 3-(2,2-dimetil-1,3-diossolan)-
4-propionato etilico o metilico nell’ipotesi che la presenza del carbonio
chirale in γ inducesse l’introduzione stereoselettiva dell’anello aziridinico,
portando, dopo apertura dell’anello, alla formazione di derivati otticamente
attivi di poiliidrossiamminoacidi.
Con la procedura descritta per gli esteri α,β-insaturi e per le
nitro olefine, cioè NsONHCO
2
Et, CaO come base insolubile nell’ambiente
di reazione e piccole quantità di solvente, si ottengono le aziridine attese
in buone rese.
CO
2
Et
R
2
N
CO
2
Et
R
1
R
3
MeONa
MeOH
CO
2
Et
R
2
N
H
R
1
R
3
19
È stata provata la reazione sia su isomeri trans che su isomeri cis.
Questi ultimi mostrano una diastereoselettività minore dei trans nei confronti
dell’agente amminante usato. Gli isomeri cis portano, inoltre, sia ad aziridine
cis che trans.
Substrato
Rapporto
molare
Resa V
(%)
Resa VI
(%)
Resa VII
(%)
Resa VIII
(%)
Resa
tot.(%)
III
1 :7 :7 67 33 - - 37
IV
1 :7 :7
8 23 27 42 36
La stereochimica dei prodotti, quindi, fa supporre un meccanismo via
“aza-Michael”. Si postula, cioè, la formazione di un intermedio anionico
formatosi dall’attacco del nucleofilo all’azoto e la sua parziale
NsONHCO
2
Et
CaO
CO
2
Et
O
O
N
CO
2
Et
V
CO
2
Et
O
O
N
CO
2
Et
VI
O
O CO
2
Et
N
CO
2
Et
VII
O
O CO
2
Et
N
CO
2
Et
VIII
CO
2
Et
O
O
III trans
IV cis
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