Applicazione del Regolamento 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio: focus sulla gestione del controllo dei medicinali sperimentali ad uso umano

CAPITOLO III
GESTIONE DEL CONTROLLO DEI FARMACI SPERIMENTALI AD USO UMANO 
PRESSO LA STRUTTURA DEL POLICLINICO S.ORSOLA-MALPIGHI DI BOLOGNA
3.1 Obiettivi
La parte pratica di questa tesi riguarda le procedure operative standard (SOP) per il passaggio del
materiale sperimentale dall'entrata in Farmacia Clinica-IDS fino alla consegna allo Sperimentatore
principale di ogni singolo studio clinico. 
3.2 Materiali e metodi
Il presente lavoro si avvale dell'esperienza svolta per alcuni mesi presso l'Unità aziendale per la
sperimentazione clinica-Investigational Drug Service (IDS). Tale unità, presente presso la Farmacia
clinica del Policlinico S.Orsola-Malpighi di Bologna, rappresenta un punto di contatto e
comunicazione tra i promotori/sponsor di uno studio clinico e i relativi sperimentatori coinvolti. La
procedura operativa si sviluppa a partire dall'attenta analisi della documentazione allegata al
materiale sperimentale fino alla sua identificazione e riconoscimento.
Gli strumenti a disposizione, per la consegna del materiale sperimentale ai rispettivi reparti,
consistono nell'utilizzo del data base IDS e del data base Transiti.
 
3.3 Premesse
Una volta che il medicinale sperimentale ha superato positivamente le fasi I, IIA e IIB (precedenti la
sua applicazione clinica), può entrare nella fase III, in
cui viene somministrato ai pazienti affetti dalla patologia verso la quale il farmaco è rivolto.
Pertanto affinchè questo possa avere inizio, il Comitato Etico del Policlinico, acquisita la
documentazione dei protocolli di sperimentazione clinica universitaria o ospedaliera e dopo essersi
pronunciato favorevolmente sulla competenza degli sperimentatori e sull'idonietà della struttura,
esprime parere favorevole se il protocollo soddisfa i criteri etici e scientifici che ne giustificano
l'esecuzione; in merito tutti i componenti del comitato etico ricevono il verbale definitivo della
seduta. Il documento del parere favorevole viene inviato allo sperimentatore ed alla Farmacia
Clinica.
E' stata istituita presso l'Unità operativa Farmacia, l'Unità aziendale per la sperimentazione clinica,
denominata Investigational Drug Service (IDS), che sviluppa una specifica attività sia autonoma
che di collaborazione con gli sperimentatori, in maniera indipendente da quella del comitato etico
con il fine di migliorare il complesso delle attività nella conduzione della ricerca clinica. L'Unità
IDS si occupa quindi anche della corretta gestione, transito ed invio ai centri dei farmaci
sperimentali.
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In figura 4 (fonte IDS) è riportato lo schema di gestione del ricevimento del materiale sperimentale
in Farmacia Clinica-IDS e successiva consegna agli sperimentatori.
3.4 Materiale sperimentale
Per materiale sperimentale si intende IMP, Investigational Medicinal Product ovvero
forma farmaceutica di un principio attivo o placebo saggiato come medicinale sperimentale o come
controllo in una sperimentazione clinica, compresi i prodotti che hanno già ottenuto
un'autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula
magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per
indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata, stando a
quanto recita il decreto legislativo n.211/2003; PeIMP (Product equivalent to the Investigational
Medicinal Product), cioè un prodotto sperimentale equivalente al'IMP; se applicabile ReTNIMP
(Regardless to Trial Non Investigational Medicinal Product), prodotto medicinale non sperimentale
da somministrare a prescindere dalla sperimentazione; infine DM, un dispositivo medico.
Tale materiale sperimentale, destinato alle sperimentazioni, deve pervenire esclusivamente all'Unità
Operativa Farmacia Clinica-IDS con regolare documento di trasporto (DDT), riportante la
descrizione dei prodotti, la quantità, il lotto di preparazione, la data di scadenza, il riferimento al
protocollo sperimentale, il reparto cui sono destinati ed il nome del responsabile della
sperimentazione.
Non è consentito in nessun caso l'invio del materiale sperimentale e di eventuali controcampioni
direttamente agli sperimentatori senza prima consegna all'IDS.
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Nel caso vengano osservate le non conformità fra quanto ricevuto rispetto a quanto riportato sulla
documentazione allegata relativamente a descrizione prodotto, quantità, lotto, scadenza, integrità,
escursioni termiche, nel caso di spedizioni con registratore di temperature di trasporto, il materiale
ricevuto viene messo in quarantena (verrà descritto in seguito) fino a quando le non conformità non
siano state chiarite. Le aree dedicate alla quarantena sono:
- stanza 012 (denominazione interna) con una temperatura compresa tra i 15°C e i 25°C,
- la cella frigorifera con temperatura di 2-8°C; l'ubicazione temporanea del farmaco sperimentale
viene conseguita sulla base della temperatura di conservazione e di stabilità di quest'ultimo.
Al momento del ricevimento, il farmacista provvederà a registrare i prodotti delle sperimentazioni e
consegnarli allo sperimentatore, a registrare i controcampioni (se sono previsti dalla
sperimentazione) nell'apposito data base Transito Farmaci, dove si generano la "Ricevuta Arrivo
Farmaco Sperimentale" (generata ad ogni arrivo) ed il "Report Primo Inserimento" (quest'ultimo
solo al momento del primo transito). Tali documenti, una volta generati vengono successivamente
archiviati e conservati in un ambiente dedicato appunto l'ufficio IDS. Prima di procedere al transito
verso il reparto/centro sperimentale, il materiale sperimentale ricevuto viene tenuto, sotto la
responsabilità dell'IDS, in una delle seguenti aree:
1) Stanza 012, per il materiale sperimentale da conservare a temperatura controllata 15-25°C
destinato all'imminente transito oppure per il materiale sperimentale in attesa di transito non
imminente (ad esempio in caso di assenza dello sperimentatore). Si precisa che le condizioni di
conservazione del materiale sperimentale in oggetto corrispondono alle condizioni ambientali della
stanza fredda.
La suddetta stanza fredda presenta la seguente disposizione:
– Scaffali per "farmaci sperimentali in attesa di essere processati": al momento dell'arrivo in
farmacia il materiale sconfezionato viene posizionato in quest'area in attesa di controllo
dettagliato.
– Scaffali per "farmaci sperimentali in transito", area dedicata al materiale sigillato e quindi
pronto per essere transitato ai reparti.
– Scaffali per "farmaci sperimentali in transito per Centro Compounding", farmaci che
prevedono l'allestimento presso tale centro vengono posizionati in quest'area in attesa di
essere prelevati per l'allestimento delle preparazioni individuali.
– Scaffale per "farmaci sperimentali in quarantena", area dedicata ai farmaci che non sono
risultati idonei al transito e che sono in attesa di chiarimenti da parte del promotore.
– Scaffale per "farmaci sperimentali destinati alla distruzione".
La stanza è dotata di due dispositivi che garantiscono il controllo della temperatura: un
condizionatore d'aria, regolabile, ed il secondo dispositivo rappresentato da  un termometro che
permette di controllare istantaneamente la temperatura minima e massima (controllo svolto
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giornalmente).
2) Frigorifero IDS dedicato al materiale sperimentale, con temperatura controllata 2°- 8°C con
monitoraggio continuo-spylog (dotato di lettura automatica ogni 15 minuti) per il materiale
sperimentale da conservare a temperatura controllata 2-8° in attesa di controllo dettagliato o
destinato all'imminente transito agli sperimentatori.
3) Cella frigorifera, con temperatura controllata 2-8° con monitoraggio continuo, per il materiale
che deve essere conservato a temperatura controllata 2-8°. La cella dispone di scaffalature riservate
al materiale proveniente da IDS: -scaffale per "materiale sperimentale voluminoso in attesa di
controllo dettagliato"
-scaffale per "materiale sperimentale voluminoso in attesa di transito imminente"
-scaffale per "materiale sperimentale in transito verso il centro compounding, -scaffale
per"materiale sperimentale in quarantena".
Inoltre tutto il materiale sperimentale appartenente ai diversi studi clinici è sottoposto alla
supervisione del personale delle aziende/industrie farmaceutiche che fungono da promotori e/o
sponsor di tali studi; tale personale è definito Clinical Monitor.
Il Clinical Monitor  dovrà sapere se lo studio si deve svolgere in condizioni di cecità, senza cioè che
né il paziente né lo sperimentatore siano a conoscenza del tipo di trattamento somministrato a ogni
paziente idoneo per lo studio, oppure in condizioni aperte di non cecità, se seguirà un disegno tra i
pazienti (es. a gruppi paralleli) o entro pazienti (es. cross-over), così come i criteri di inclusione e/o
esclusione dallo studio definiti di norma sulla base di vari criteri, quali età, sesso, specifici esami di
laboratorio, radiologici o della presenza di eventuali patologie concomitanti. Altrettanta importanza
rivestono gli effetti collaterali che vengono distinti, per ogni patologia e farmaco impiegato in
comuni, molto comuni, rari o molto rari, i quali devono essere tutti segnalati già in fase
sperimentale in una specifica parte della scheda raccolta dati (CRF). Tutte informazioni che,
complessivamente, consentiranno anche di definire la tollerabilità e la sicurezza del farmaco in
sperimentazione.
Durante le periodiche visite al centro, il Clinical Monitor deve esaminare i documenti e dati clinici
perché al fine delle ispezioni, dovrà redigere anche una accurata e dettagliata relazione. È il
cosiddetto Monitoring Visit Report che viene stilato a completamento della visita al centro dove si
effettua la sperimentazione, in cui, oltre ai dati puramente clinici, vengono indicati anche le attività
svolte dal Clinical Monitor, le note relative ad alcune problematiche da lui stesso rilevate presso il
centro, i suggerimenti dati al medico sperimentatore per il miglioramento di specifiche attività di
ricerca con un chiaro obiettivo che è quello di tenere traccia di ogni processo riguardante lo studio.
Processi di ricerca che si sono notevolmente avvantaggiati dall’introduzione della CRF elettronica
(un tempo era tutto compilato a mano su schede e documenti cartacei prestampati) la quale ha
permesso, ad esempio, di effettuare controlli incrociati o verifiche online, evitando errori grossolani
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