Analisi dei geni comt e txnrd2 nella predisposizione alla schizofrenia

bizzarrie del linguaggio e del comportamento. Nessuno di questi sintomi da solo 
è patognomonico della schizofrenia. È la loro combinazione che permette di 
diagnosticare la patologia. Inoltre, siccome la loro manifestazione è mutevole nel 
corso del tempo, nello stesso paziente è necessario che la sintomatologia persista 
per un periodo di tempo relativamente lungo. Il quadro clinico deve essere 
accompagnato da compromissione delle attività sociali e della capacità lavorativa 
del soggetto e non deve essere dovuto all’uso di sostanze o astinenza da esse o ad 
una condizione clinica generale. 
Secondo i criteri del DSM-IV la schizofrenia viene suddivisa in 5 sottotipi, 
a seconda del pattern sintomatologico dominante. Così, in presenza di sintomi 
catatonici rilevanti, la schizofrenia è di tipo catatonico. In assenza di 
sintomatologia catatonica ed in presenza di eloquio o comportamento fortemente 
disorganizzato viene considerata di tipo disorganizzato. Nel caso che il paziente 
non soddisfi i criteri per essere incluso in una delle due suddette categorie ed il 
suo quadro clinico sia dominato da frequenti allucinazioni e deliri organizzati, 
viene classificato nel tipo paranoide. Quando invece non può rientrare neanche 
in quest’ultima forma, ma soddisfa i criteri diagnostici della schizofrenia, viene 
definito di tipo indifferenziato. Infine, se al momento della valutazione clinica ci 
sono alcuni dei sintomi della schizofrenia, ma in numero non sufficiente per 
farne la diagnosi, e in anamnesi si riscontra almeno un episodio acuto di 
schizofrenia, questa è considerata di tipo residuo. 
La schizofrenia è caratterizzata dalla presenza di alterazioni psichiche 
funzionali descritte da un gruppo di sintomi e definite dimensioni 
psicopatologiche. Queste comprendono: la distorsione della realtà con il 
 3
manifestarsi di deliri e allucinazioni, l’ impoverimento dell’ideazione e 
dell’affettività che, dal punto di vista clinico, corrisponde ai sintomi negativi, 
come l’alogia, l’anedonia, l’apatia, l’appiattimento affettivo e l’abulia, la 
disorganizzazione del pensiero che si riflette sull’eloquio e sul comportamento. 
 4
2 
ALTERAZIONI MORFOLOGICHE E BIOCHIMICHE 
 
La schizofrenia è un disturbo mentale e di conseguenza è dovuta ad una 
alterazione del meccanismo encefalico. Per individuare e caratterizzare questa 
modificazione cerebrale si è studiata la morfologia del cervello di soggetti 
schizofrenici, sia direttamente, studiando l’anatomia cerebrale, sia 
indirettamente, concentrandosi su parametri biochimici. 
I primi studi erano studi necroscopici nell’ambito dell’anatomia patologica, 
che progressivamente si è arricchita di tecniche come l’immunoistochimica, fino 
ad arrivare a studi sull’espressione genica nelle diverse aree cerebrali. Negli 
ultimi anni è stata importante l’introduzione di tecniche di neuroimaging, prima 
con l’utilizzo della tomografia computerizzata e della risonanza magnetica 
nucleare, e poi con gli strumenti di neuroimaging funzionale, come la PET, la 
SPECT e la risonanza magnetica nucleare funzionale. Queste tecniche hanno 
fornito una visione della patologia “in vivo”, completando i dati scoperti dagli 
studi “post-mortem” e chiarendo alcuni degli aspetti fisiopatologici della 
sindrome. Neanche questo approccio, però, è stato in grado di risolvere in modo 
definitivo le domande sull’eziologia e sulla patogenesi della schizofrenia, poiché 
molti di questi studi rimangono non confermati o sono addirittura discordanti tra 
di loro. Questi problemi possono essere attribuiti all’attendibilità dei singoli 
lavori, ma anche alla probabile eterogeneità della patologia ed alla complessa 
struttura delle diverse stazioni encefaliche che interagiscono e si influenzano tra 
 5
di loro, in modo tale che risulta estremamente difficile individuare le alterazioni 
primarie da quelle secondarie che si sviluppano a scopo compensatorio. 
Tuttavia l’esistenza di studi concordanti permette di identificare alcune 
alterazioni nella struttura del cervello dei pazienti schizofrenici. A livello 
macroscopico si riscontra la riduzione del volume totale dell’encefalo con 
l’allargamento dei ventricoli cerebrali, ed in particolare i ventricoli laterali ed il 
terzo ventricolo e, meno frequentemente, l’ampliamento dei solchi e delle 
scissure cerebrali (Brown et al., 1986). Inoltre l’asimmetria fisiologica tra 
emisfero destro e sinistro è attenuata, soprattutto a livello del giro temporale 
superiore (DeLisi et al., 1994). E’ stata inoltre osservata la riduzione del volume 
del lobo frontale (Falkai et al., 1995), del giro temporale superiore, 
dell’ippocampo, del giro paraippocampale, della corteccia entorinale, 
dell’amigdala e del talamo (Bogerts et al., 1991). E’ ridotto anche il volume 
cerebellare. Al contrario, sembrano aumentati di volume il globo pallido, il 
putamen ed il nucleo accumbens (Lauer et al., 1997). Tutte queste aree sono 
coinvolte nei processi affettivi ed emotivi. 
Gli studi di neuroimaging funzionale hanno evidenziato modificazioni 
dinamiche che riguardano l’attivazione delle differenti aree cerebrali. Il dato più 
significativo consiste nella diminuita attivazione neuronale localizzata nel lobo 
frontale, sede principale dei processi cognitivi, evidenziata in gruppi di pazienti 
affetti da schizofrenia rispetto a controlli sani. 
Le alterazioni macroscopiche delle diverse strutture cerebrali sono 
accompagnate da altre a livello cellulare e subcellulare. Nella corteccia 
prefrontale dorsolaterale si è osservata la riduzione del numero di cellule negli 
 6
strati III e IV, associata ad un diminuzione del numero dei neuroni NADPH-
diaforasi positivi, neuroni glutammatergici che esprimono i recettori di tipo 
NMDA (Inglis et al., 1996), mentre è aumentata la densità delle cellule 
GABAergiche, che, però, presentano una ridotta espressione dell’mRNA della 
glutammato decarbossilasi (GAD), enzima necessario per la sintesi del GABA 
(Akbarian et al., 1995). Nella corteccia cingolata si nota invece un aumento della 
densità dei neuroni glutamatergici (Benes et al., 1992) ed in questi neuroni si è 
dimostrato un’aumentata presenza di molecole come la sintassina, la proteina di 
membrana NCAM (Neural Cell Adhesion Molecule) e del rapporto 
NCAM/sinaptofisina, indicativo di una immaturità sinaptica (Honer et al., 1997). 
Un’altra alterazione è la significativa riduzione nella quantità di fosfatidilcolina e 
fosfatidiletanolamina nel tessuto cerebrale, accompagnata da una forte riduzione 
degli acidi grassi poliinsaturi (PUFA) e degli acidi grassi saturi. La riduzione dei 
PUFA è attribuita soprattutto alla riduzione dell’acido arachidonico e, in misura 
minore, dei suoi precursori acido linoleico e acido eicosadienoico. Questi sono 
lipidi presenti nelle membrane cellulari e la loro alterazione è considerata come 
conseguenza di un danno ossidativo (Yao et al., 2000). 
Le alterazioni coinvolgono anche la sostanza bianca. Le dimensioni e la 
densità cellulare delle cellule gliali è ridotta nella corteccia prefrontale 
dorsolaterale (Harrison et al., 1999). Anomalie analoghe si riscontrano nella 
sostanza bianca della corteccia temporale (Foong et al., 2000). 
Nel liquido cefalorachidiano si nota una riduzione dell’acido omovanillico, 
metabolita della dopamina. Altri studi riferiscono alterazioni del glutammato e 
dei suoi metaboliti. Si è visto ancora l’accumulo di monociti/macrofagi che 
 7
coincide con gli attacchi psicotici acuti e che si normalizza dopo la terapia con 
neurolettici (Nikkila et al., 1999). Inoltre, è stato descrito l’aumento di mRNA di 
virus endogeni nel liquor cefalorachidiano (Yolken et al., 2000). 
E’ infine interessante notare che le alterazioni del sistema nervoso si 
possono associare a delle alterazioni sistemiche. Da più studi è stato confermato 
un aumento della perossidazione lipidica (Mahadik et al., 2001) ed una 
deplezione di PUFA e degli acidi grassi omega 3 nelle membrane dei globuli 
rossi (Laugharne et al., 1996). Alterazioni analoghe si osservano anche sulle 
piastrine. I fibroblasti cutanei a loro volta presentano un rallentamento del ritmo 
di crescita “in vivo”, ridotto attecchimento e crescita “in vitro” (Mahadik et al., 
1991) e riduzione dell’acido docosaexanoico e degli acidi grassi omega 3 totali 
nelle membrane, ma non dell’acido arachidonico (Mahadik et al., 1996). Infine, a 
livello plasmatico si nota un aumento di alcuni enzimi antiossidanti anche prima 
dell’inizio della terapia (Mukerjee et al., 1996; Herken et al., 2001). 
D’altra parte ci sono evidenze di alterazioni a carico del sistema 
immunitario. È stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica di 
alcune citochine e una riduzione di altre (Katila et al., 1994; Cazzullo et al., 
2001; Cazzullo et al., 2002; Kim et al., 1998). Inoltre è evidenziato un aumento 
dell’attività dei Natural Killers. Paradossalmente, però, i linfociti “in vitro” 
hanno una risposta ridotta alla fitoemoagglutinina (PHA), un stimolatore della 
duplicazione cellulare (Sekoian et al., 1975). Alcuni studi sostengono 
l’incremento di auto-anticorpi nei pazienti schizofrenici. Ma ci sono anche dati 
che suggeriscono un meccanismo infettivo. Infatti esiste una significativa 
 8
differenza di anticorpi verso il Bornavirus e della presenza del suo genoma nel 
sangue degli schizofrenici rispetto ai controlli (Planz et al., 1998). 
Analisi di microarray effettuate post-mortem sul cervello di pazienti 
schizofrenici hanno evidenziato la diminuzione nel numero di trascritti 
codificanti per proteine che regolano la funzione sinaptica (Mirnics, 2001). 
Questi dati suggeriscono che un’alterazione nella trasmissione sinaptica durante 
l’infanzia e l’adolescenza determina le condizioni per l’insorgenza della malattia 
in età adulta. 
 
 9
3 
FATTORI COINVOLTI 
NELLA PATOGENESI DELLA SCHIZOFRENIA 
 
Studi epidemiologici hanno dimostrato che la schizofrenia, come molte 
altre malattie psichiatriche, è una malattia complessa e che la sua insorgenza è 
dovuta a una combinazione di fattori genetici e ambientali. 
 
Fattori genetici 
L’osservazione che soggetti appartenenti allo stesso albero genealogico di 
un paziente schizofrenico presentano un aumentato rischio di essere affetti dalla 
schizofrenia, ha evidenziato l’ereditarietà come una componente fondamentale 
della eziopatogenesi di questa malattia. Infatti, mentre nella popolazione generale 
la frequenza della malattia è all’incirca dell’1%, si è visto che: nei parenti di 
primo grado di un soggetto schizofrenico è del 10-15%, scende al 4% nei parenti 
di secondo grado e diventa del 2% per quelli di terzo grado (Moldin et al., 1998). 
Se questi dati rilevano l’influenza della famiglia, non sono in grado da soli 
di distinguere se è dovuta ad un fattore ereditario o ad un fattore psicologico o 
comportamentale esistente nell’ambiente familiare. Infatti, negli anni di 
predominio della visione psicoanalitica nella schizofrenia si pensava di più ad 
una famiglia schizofreniogena che all’ereditarietà. Questa ipotesi, però, è stata 
abbandonata dopo la dimostrazione che il rischio di essere affetti da schizofrenia 
rimaneva agli stessi alti livelli per individui nati da madri biologiche 
schizofreniche e adottati da famiglie negative per la schizofrenia. Questi dati 
 10
identificano un fattore patogenetico fondamentale che si colloca temporalmente a 
livello peri-natale o pre-natale, ma non sono comunque sufficienti a confermare 
il ruolo dei geni, in quanto l’agente determinante potrebbe essere una noxa 
esogena che agisce sul soggetto durante la vita intra-uterina o nel periodo peri-
natale. Considerando, però, che la concordanza tra gemelli monozigotici, dove 
almeno uno dei due gemelli è schizofrenico, è circa del 50%, mentre tra i gemelli 
dizigotici è del 17%, cioè simile a quella dei fratelli non gemelli, si può 
affermare che l’ereditarietà assume un ruolo determinante nella genesi della 
schizofrenia (Moldin et al., 1998). 
Questi dati, pur dimostrando in maniera inconfutabile il ruolo svolto dai 
fattori genetici, mostrano altrettanto chiaramente che la schizofrenia non segrega 
come una malattia mendeliana semplice. Sebbene le modalità di trasmissione 
della malattia non siano ancora state completamente chiarite, attualmente si 
pensa che l’ereditarietà della schizofrenia sia meglio inquadrabile in un modello 
poligenico, dove ciascun gene conferisce un certo grado di suscettibilità alla 
malattia, o con un modello misto, con un gene maggiore di suscettibilità e altri 
geni che contribuiscono in misura inferiore all’insorgenza della malattia. Si è 
anche cercato di attribuire un peso relativo alle differenti componenti che 
concorrono alla schizofrenia. Per il modello poligenico questi pesi sarebbero 
distribuiti nella seguente maniera: l’insieme di geni contribuirebbe all’81.9%, 
l’ambiente familiare al 6.9% e gli altri fattori ambientali casuali al 11.2%. Nel 
modello misto, invece, le diverse componenti influenzerebbero nelle seguenti 
proporzioni: il singolo locus maggiore partecipa per il 62.9%, l’insieme degli 
 11
altri geni coinvolti per il 19.5%, l’ambiente familiare per il 6.6% e gli altri fattori 
ambientali casuali per il 11% (Murray et al., 1985). 
 
Fattori ambientali 
Il ruolo della componente genetica risulta inconfutabile dagli studi sopra 
descritti. Nel contempo questi studi indicano che la componente genetica non è 
l’unico fattore responsabile nella patogenesi. Infatti, nei gemelli monozigotici, 
caratterizzati da un patrimonio genetico identico, la concordanza fluttua attorno 
al 50%. Non si può trascurare nemmeno il fatto che la prevalenza non si discosta 
significativamente dall’1%, né tra popolazioni rurali e urbane, né tra le diverse 
aree geografiche. Tuttavia nelle società più piccole e meno urbanizzate le forme 
sono più attenuate e il deterioramento che contraddistingue la schizofrenia è 
minore. In più la stessa istituzionalizzazione prolungata anche per tutta la vita dei 
pazienti, praticata fino a tempi non molto lontani, e la conseguente riduzione di 
stimoli sociali determinavano un quadro clinico peggiore. Si evidenzia, quindi, 
come il coinvolgimento ambientale possa condizionare l’insorgenza e 
l’andamento della patologia. Per individuare i fattori ambientali la ricerca si è 
avvalsa dell’epidemiologia (Bromet et al., 1999). 
Uno dei più consistenti dati epidemiologici è la relazione tra la classe 
sociale, alla quale appartiene l’individuo, e il rischio di ammalarsi di 
schizofrenia. Infatti, si è visto che il rischio è inversamente proporzionale alla 
classe sociale. Nelle classi più basse il rischio è tre volte più alto rispetto a quelle 
alte. Ci sono due ipotesi per spiegare questo fenomeno. La prima riguarda le 
condizioni ambientali avverse che potrebbero influenzare l’esordio della malattia. 
 12
La seconda ipotizza che la stessa malattia, ancora prima dell’esordio clinico, 
provocherebbe una compromissione lavorativa e sociale tale da non permettere il 
raggiungimento delle classi più alte. 
La stagione di nascita di un soggetto potrebbe influenzare, seppure 
debolmente, il rischio di insorgenza di schizofrenia. Alcuni studi hanno infatti 
mostrato un aumento delle nascite di soggetti schizofrenici nei mesi invernali o 
nei primi mesi di primavera dal 5 al 15% in più rispetto ai rimanenti mesi 
dell’anno. Questa associazione è più forte nei pazienti con familiarità negativa e 
nelle donne. È difficile, però, risalire alle cause di questo dato, perché il fattore 
“stagione” include variabili come le infezioni virali, la dieta ed altri fattori che 
possono influire sullo sviluppo fetale. 
Un altro fattore ambientale che potrebbe condizionare l’insorgenza della 
schizofrenia sono le complicanze durante la gestazione e nel periodo perinatale. 
Studi epidemiologici affermano che il rischio di sviluppare la malattia è superiore 
nei soggetti che sono andati incontro a danno cerebrale prenatale, a infezione 
influenzale prenatale e ad ipossia durante il parto. 
Una variabile che condiziona il decorso della schizofrenia è il genere. 
Infatti i maschi tendono a manifestare i primi sintomi più precocemente e 
presentano un quadro clinico peggiore. Tuttavia il rischio di sviluppare la 
malattia nell’intero arco della vita è uguale per entrambi i sessi.  
Infine, esistono alcuni fattori che potrebbero condizionare il rischio di 
sviluppare la schizofrenia, ma hanno probabilità inferiore di essere coinvolte 
rispetto ai fattori precedenti. Un rischio superiore di ammalarsi è stato riportato 
per i soggetti che abusano di cannabis. In realtà, però, non è chiaro se questo 
 13
comportamento debba essere incluso tra le concause o tra le conseguenze della 
patologia.  
Un altro fattore che potrebbe essere coinvolto è lo stress, sia subito 
direttamente che indirettamente, durante la gravidanza. L’esposizione a fattori 
stressanti ambientali comporterebbe una prognosi peggiore, ma sembra non 
influire sull’insorgenza della malattia. L’esposizione della madre durante la 
gravidanza a situazioni stressanti come possibile fattore di rischio è suggerito da 
due studi, secondo i quali i soggetti che si trovavano in utero, nel primo semestre 
di gravidanza, durante periodi di guerra, hanno mostrato maggiore rischio di 
ammalarsi. L’interpretazione di questi dati, però, è complicata, perché a questo 
fattore sottostanno variabili come alterazioni endocrinologiche della madre, 
scarse condizioni igieniche e parto pretermine (Bromet et al., 1999). 
 14