Alcol e sistema endocannabinoide: uno studio elettrofisiologico

per il cuore e la circolazione, indicazione questa che incoraggia un uso storicamente e 
culturalmente affermato dell’alcol. Pattern d’uso non unico però, dato che accanto a 
questo se ne va determinando uno proveniente dalle culture nordiche, le quali accettano 
l’uso della sostanza per via dei suoi effetti euforizzanti, della sua capacità di rendere più 
disinibiti ed affabili coloro che bevono, quando assunto in basse dosi. Questo a causa 
della natura della molecola dell’etanolo, che rende la sostanza in grado di avere effetti 
su tutto il corpo. In forza della sua formula chimica, che lo rende altamente solubile, 
l’etanolo è capace di penetrare tutti i tessuti corporei, soprattutto è in grado di agire in 
molteplici modi sul sistema nervoso centrale. Nel cervello umano non esistono recettori 
specifici per la molecola dell’etanolo ma esso è comunque in grado di agire su 
numerose classi recettoriali, in particolare sui recettori dopaminergici che sono 
responsabili della trasmissione neuronale nel circuito mesolimbico. Si è considerato 
successivamente il fatto che a tutt’oggi il coinvolgimento del sistema endocannabinoide 
è stato ampiamente studiato relativamente all’effetto di altri farmaci ma, per quanto 
riguarda l’etanolo, le evidenze sperimentali in vivo sono quantitativamente più scarne e 
qualitativamente differenti. Si è deciso quindi di affrontare questo problema con il 
massimo rigore e rispettando tutti i canoni di una corretta ricerca sperimentale in ambito 
elettrofisiologico. Verificando la presenza e la dinamica della funzione modulatoria 
della trasmissione endocannabinoide, si conta di rispondere ad  un’esigenza di tipo 
conoscitivo e terapeutico finalizzata all’individuazione di meccanismi su cui agire 
farmacologicamente per la cura della dipendenza da alcol.  
Questa tesi è strutturata come segue: la prima parte presenta un insieme di 
considerazioni sull’alcol, come sostanza d’abuso che determina conseguenze individuali 
e sociali, a livello fisico e psicologico. La seconda parte presenta una panoramica sulle 
conoscenze ad oggi in nostro possesso sul sistema endocannabinoide, sviluppatesi 
prevalentemente negli ultimi anni. La terza parte riguarda invece il sistema 
mesocorticolimbico, si presta attenzione alle strutture prese in considerazione in questo 
studio e si documentano gli effetti dell’etanolo e le funzioni della trasmissione 
endocannabinoide in esse. Successivamente, nella quarta parte, si descrive la procedura 
sperimentale seguita e se ne riportano e discutono i risultati. 
 
 
 
 
 
 2
CAP 1  
L’ALCOL 
 
 
             “Penso che bere mi piaccia. Credo che sia un meccanismo, 
per cui alle volte ci piace farci male, perché quando sei 
lucido ti accorgi che quando bevi è perché qualcosa non 
và, ma quando stai bevendo pensi che non sarà una birra 
in più a peggiorare la tua vita. Poi credi anche che vada 
tutto bene e che tutto sia normale e giusto così, almeno all' 
inizio, quando l' alcol ti intontisce e sei più spiritoso e più 
simpatico e tutti quelli con te ridono; ma quando arrivi ad 
un certo punto in cui bevi anche quella birra in più allora a 
volte tutto ti crolla addosso e senti che quello che prima 
era solo un brutto pensiero ora ti dà anche un male più 
intenso, fisico e il giorno dopo ti senti uno straccio.“ 
 
                                                                                Anonimo 
 
 
  1.1. INTRODUZIONE 
A causa di fattori genetici, ambientali, socio-culturali e storici, nel nostro paese come 
nella maggior parte dei paesi del mondo, sono tante le persone che hanno libero accesso 
a bevande alcoliche e che ne fanno uso. Lo status legale di libera vendita e consumo 
delle bevande alcoliche è in gran parte responsabile della diffusione delle stesse, ed è 
probabilmente determinato dalla storia stessa dell'alcol e del suo uso. Vino e birra, 
infatti, sono state per migliaia di anni le bevande più consumate dell'occidente e questo 
a causa dell'indisponibilità di acqua potabile fin dagli albori della civiltà umana. Al 
giorno d'oggi si è affermato un nuovo modello di consumo di alcol, soprattutto nelle 
fasce di età adolescenziali: accanto al tradizionale consumo “alimentare” quotidiano si è 
determinato un uso quasi compulsivo, da sballo, della sostanza più vicino ad un modello 
tossicomane, derivato da culture consolidate soprattutto nel nord Europa, si parla in 
questo caso di “internazionalizzazione” del consumo di alcolici (1). Questo anche grazie 
alla errata percezione della pericolosità delle bevande alcoliche, ad una sottovalutazione 
dei problemi alcol-correlati ed alla scarsità di programmi di formazione accreditati in 
 3
alcologia. Tutti questi fattori determinano un comportamento di cosiddetto social 
drinking per il quale si tende a ricercare il consumo di bevande alcoliche all'interno dei 
contesti in cui esso è culturalmente accettabile, consumo orientato al bere come mezzo 
per superare le difficoltà relazionali e la timidezza per raggiungere la sicurezza utile a 
conseguire un ruolo o una maggiore considerazione all'interno del gruppo dei pari (2). 
 
1.2. DATI EPIDEMIOLOGICI 
1. Il consumo di alcol a rischio negli Stati Uniti è un problema che riguarda tra il 7 
ed il 20% dei pazienti ambulatoriali, tra il 30 e il 40% dei pazienti in ricovero in 
reparti di emergenza, ed il 50% dei pazienti che hanno riportato un trauma (3). 
 
2. La dipendenza dall'uso di bevande alcoliche (alcolismo) è considerata una 
patologia cronica con picchi di incidenza intorno ai 18 anni (4). 
 
3. Circa un terzo di tutti i pazienti maschi adulti ricoverati nei reparti di medicina e 
chirurgia hanno una patologia alcol-correlata. 
 
4. Circa un quarto dei pazienti che si rivolgono al proprio medico di base 
presentano una patologia correlata al consumo di alcol. 
 
5. Prevalenza della dipendenza e dell’abuso di alcol: 
• Popolazione adulta: 10% 
• Maschi dì età compresa tra i 18 ed i 29 anni: 22% (5) 
 
6. In Italia il primo bicchiere di vino viene consumato a 11-12 anni di età, la più 
bassa nell' Unione Europea in cui la media si aggira sui 14,5 anni (6). 
 
7. Il 41,6% delle ragazze e il 51,6% dei ragazzi italiani di età compresa tra i 14 ed i 
16 anni, consumano bevande alcoliche (6). 
 
8. Una morte su quattro  di  un  giovane  europeo  è dovuta all'alcol, un rischio di 
mortalità superiore a quello di tutte le altre sostanze illegali insieme (7). 
 
 
  
 4
  1.3. DEFINIZIONE DEI DISORDINI DA USO DI ALCOL 
DIPENDENZA DA ALCOL:  
consumo di alcol che induca un disagio significativo caratterizzato da almeno 3 dei 
seguenti 7 sintomi e/o segni: 
1. tolleranza 
2. astinenza 
3. perdita dì controllo sul consumo di alcol 
4. desiderio persistente di ridurre l'uso di alcol 
5. dispendio di tempo per procurarsi, assumere o riprendersi dagli effetti dell'assunzione 
di alcol 
6. interruzione o riduzione di importanti attività a causa del consumo di alcol  
7. uso continuativo dell'alcol nonostante la consapevolezza di avere un problema, 
causato dall'uso di alcol (8). 
 
ABUSO DI ALCOL: 
1. assunzione di alcol in situazioni rischiose 
2. incapacità di adempiere i principali compiti sul lavoro, a scuola o a casa 
3. ricorrenti problemi legali 
4. persistenti o ricorrenti problemi sociali o interpersonali (8) 
 
  1.4. VALUTAZIONE E DIAGNOSI 
E' possibile identificare l'abuso e la dipendenza da alcol attraverso l'uso di interviste 
standardizzate in cui i pazienti vengono interrogati sulla presenza di sintomi dell'uso di 
alcol per determinare la diagnosi, la severità del problema e le eventuali soluzioni ad 
esso. Questo tipo di valutazione è in grado di rilevare anche la presenza di comuni 
condizioni e situazioni in cui anche un uso moderato di alcol può essere rischioso, quali 
ad esempio la gravidanza; l'uso di farmaci che possano interagire con l'alcol; l'uso di 
alcol prima di intraprendere attività che richiedono attenzione, coordinazione o abilità; 
una storia familiare di alcolismo; e la presenza di cirrosi, depressione, ansia (9), 
disordini di personalità, in particolare personalità antisociale o istrionica (10), o altre 
condizioni che possono essere peggiorate dall'uso di alcol. E' inoltre possibile utilizzare 
due questionari validati per identificare i problemi di abuso di alcol anche quando 
questo si presenta asintomaticamente o quando i problemi ad esso correlati non sono 
riconosciuti come tali: il questionario CAGE (in cui ciascuna lettera dell' acronimo si 
riferisce ad una domanda di esso) breve, ma realizzato per individuare la dipendenza da 
 5
alcol; e il più lungo AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test), adatto ad 
identificare l'intero spettro dei disturbi da abuso di alcol (11). Questi test dovrebbero 
essere somministrati a pazienti con ipertensione, depressione, insonnia, livelli anormali 
di enzimi epatici, anemia, trombocitopenia o problemi sociali o sul lavoro, condizioni 
che possono essere determinate dall'abuso di alcol (12). 
 
  1.5. PSICOBIOLOGIA DELL' ALCOL 
 
  
Etanolo 
( EtOH ) 
 
A causa delle sue ridotte dimensioni e della sua solubilità nel grasso e nell'acqua la 
molecola dell'etanolo è altamente pervasiva nei tessuti corporei, incluso il tessuto 
nervoso. Il suo effetto su di esso è catalogato come depressivo in quanto riduce l'attività 
dei neuroni se assunto in dosi moderate o elevate, a dosi basse tuttavia può stimolarne 
l'attività (13). Non esiste una famiglia recettoriale specifica per la molecola di etanolo, 
esso tuttavia media la funzione di vari neurotrasmettitori e recettori del sistema nervoso 
centrale. Attiva i recettori degli oppioidi endogeni che mediano la trasmissione 
dopaminergica nel sistema mesocorticolimbico che originano nell’area ventrale del 
tegmento e proiettano i loro assoni nel nucleus accumbens e nella corteccia frontale 
(14). Questi neuroni sono responsabili degli effetti gratificanti dati dall'assunzione di 
alcol e di altre sostanze psicoattive, così come di quelli dovuti alla soddisfazione di 
bisogni fisiologici come fame, sete, sonno e sesso. Un altro meccanismo attraverso il 
quale l'alcol interagisce con questo circuito neuronale è dovuto all'inibizione dei neuroni 
GABAergici che inibiscono la via dopaminergica (14). Esiste anche una dimostrata 
relazione tra l'assunzione di alcol ed il numero di neuroni serotoninergici: 1) ratti alcol 
preferenti presentano una ridotta densità di tali neuroni; 2) farmaci che stimolano il 
rilascio di serotonina riducono l'assunzione volontaria di alcol nel ratto e nell'uomo; e 
3)1'assunzione di antagonisti 5-HT3 riduce la percezione degli effetti dell'alcol e ne 
riduce il consumo. L'alcol è inoltre un potente inibitore dei recettori NMDA per il 
glutammato, responsabili dell'ingresso di ioni calcio nella cellula e di meccanismi alla 
base di funzioni come l'apprendimento e la memoria (si ritiene perciò che questa 
 6
funzione dell'alcol sui recettori NMDA sia alla base degli episodi amnesici conseguenti 
all'assunzione di dosi intossicanti di alcol). Si determina anche un significativo aumento 
di recettori NMDA come risposta adattativa alla loro inibizione (up-regulation); questa 
comporta, in caso di improvvisa sospensione dell'assunzione di alcol, un aumento della 
mortalità neuronale. Conseguentemente alla degradazione epatica dell'alcol, attraverso il 
sistema enzimatico ADH (alcoldeidrogenasi), si formano molecole di acetaldeide che 
unendosi alla dopamina danno origine a molecole che agiscono da antagonisti degli 
oppioidi endogeni, le tatraidroisochinoline. Queste sostanze influenzano il sistema 
ipotalamico e di conseguenza quello neuroendocrino determinando effetti su tutto il 
corpo e concorrendo, grazie a questa funzione sul sistema oppioide endogeno, 
all'instaurarsi dell'assuefazione alcolica (14).  
 
  1.6. EFFETTI COMPORTAMENTALI DELL' ALCOL 
Proprio a causa di questa sua pervasività, l'alcol determina una grande quantità di effetti 
comportamentali direttamente dipendenti dalla quantità di alcol assunta e presente nel 
sangue. Questa viene detta alcolemia ed è definita come la quantità in mg di alcol per 
ciascun dl di sangue. 
 
    Alcolemia:     Effetti sul Comportamento: 
20-99 mg/dl  Incoordinazione motoria, euforia 
100-199 mg/dl  Atassia, ridotta attività mentale, ridotta capacità di 
giudizio, labilità dell’umore 
200-299 mg/dl  Marcata atassia e pronuncia indistinta, labilità 
dell’umore, nausea e vomito 
300-399 mg/dl  Anestesia, perdita di memoria, labilità dell’umore 
400 ed oltre  Insufficienza respiratoria, coma e morte 
 
 
 
 7