________________________________________________________________Introduzione
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I loro effetti indesiderati, finora osservati mediante studi in vitro e in vivo,
sono la compromissione della capacità riproduttiva, la presenza di difetti
morfologici o funzionali alla nascita e lo sviluppo di alterazioni del sistema
immunitario (Bimbaum et al., 2003).
Queste osservazioni hanno contribuito a diffondere la preoccupazione per
l’aumento del numero di sostanze di uso comune, prodotte dall’uomo, in grado
di mimare l’effetto degli ormoni sessuali e di provocare alterazioni del sistema
endocrino degli animali, incluso l’uomo (Menditto et al., 1997).
Durante gli ultimi 50 anni gli scienziati hanno scoperto una moltitudine di
rischi posti agli esseri viventi e all’uomo da sostanze chimiche tossiche.
Alcune delle più famose sono state eliminate dal mercato e ad altre è stato
circoscritto un campo di utilizzo più ristretto. Tuttavia mentre la maggior parte
di queste sostanze sta lentamente scomparendo dalla produzione, nuove
ricerche rivelano che molte altre, introdotte recentemente, potrebbero essere
ancora più pericolose. D’altra parte occorre anche considerare che sostanze
chimiche che non sono più in produzione continuano ad influenzare sia gli
esseri umani che le altre specie tanto quanto quelle che sono attualmente
prodotte e utilizzate, ed i cui pericoli stanno diventando sempre più evidenti.
Sebbene la produzione e l’utilizzo di alcuni agenti chimici sia stata
strettamente regolata, la quantità di sostanze chimiche presenti nell’ambiente e
negli organismi, uomo compreso, è oggi quindi più preoccupante che mai.
Uno studio recente ha evidenziato che mentre negli anni sessanta, nei
mammiferi marini, furono ritrovati solamente cinque composti organoclorurati
e il mercurio, fra i metalli pesanti, oggi, nelle stesse specie, sono state ritrovati
oltre 265 inquinanti organici e 50 sostanze chimiche inorganiche (O’Shea et
al., 2002).
_________________________________________Classificazione dei distruttori endocrini
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2. CLASSIFICAZIONE DEI DISTRUTTURI ENDOCRINI
L’enorme quantità di composti che potrebbero interferire con il sistema
endocrino umano o animale non ne facilita la classificazione. In via generale
si possono classificare questi composti in cinque categorie principali:
a) Farmaci o estrogeni sintetici (come il 17β-estradiolo o l’estrogeno
sintetico dietilstilbestrolo, DES).
b) Fitoestrogeni tra cui:
ξ Isoflavoni (genisteina e daidzeina della soia);
ξ Cumestani (cumestrolo);
ξ Lignani (secoisolariciresinolo e matairesinolo);
ξ Stilbeni (resveratrolo dell’uva).
c) Pesticidi a loro volta distinguibili in:
ξ organofosforici;
ξ carbammati;
ξ ditiocarbammati;
ξ organoclorurati;
ξ erbicidi del gruppo ammonio quaternario.
d) Plastificanti (in particolare ftalati) e prodotti derivati dalla
combustione del PVC (policloruro di vinile), ma anche della carta e
delle sostanze putrescibili come le diossine.
e) Sostanze di origine industriale come:
ξ Fenoli;
ξ Ritardanti di fiamma;
ξ Acido perfluorooctanico e suoi sali;
ξ Metalli pesanti come piombo, cadmio, mercurio.
Sono stati dimostrati effetti estrogeno-simili (sia in vivo che in vitro) anche
per alcune sostanze naturali (incluse alcune micotossine), potenzialmente
presenti in alcuni componenti della dieta (Jobling et al., 1995).
_________________________________________Classificazione dei distruttori endocrini
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Un altro modo di classificare queste sostanze è quello che prende in
considerazione la loro origine. Si distinguono pertanto composti di origine:
¾ Naturale (fitoestrogeni ed estrogeni).
¾ Sintetica, ulteriormente suddivisa in:
o estrogeni sintetici a loro volta suddivisi in:
ƒ farmaceutici (DES);
ƒ industriali tra cui pesticidi, solventi, plasticizzanti;
o antiestrogeni sintetici a loro volta suddivisi in:
ƒ farmaceutici (tamoxifen);
ƒ industriali (diossine).
I distruttori endocrini hanno carattere lipofilo e questo permette loro di
diffondere attraverso la membrana cellulare, di legare eventualmente i
recettori per gli ormoni steroidei e di accumularsi a livello del tessuto
adiposo. Il loro bioaccumulo ha sicuramente una notevole importanza dal
punto di vista tossicologico, anche se bisogna considerare che tale fenomeno
non è riconducibile solo all’inquinamento ambientale ma può verificarsi
anche attraverso la via alimentare (Daland, 1999).
__________________________Usi ed effetti delle principali classi di distruttori endocrini
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3. USI ED EFFETTI DELLE PRINCIPALI CLASSI DI DISTRUTTORI
ENDOCRINI
Poiché i distruttori endocrini rappresentano un gruppo eterogeneo di
sostanze, di seguito vengono menzionate le principali caratteristiche, in base
alla classificazione per categorie.
3.1 Farmaci
Oltre alle sostanze chimiche sintetiche risultanti dalle attività industriali,
l’uomo ha trovato un altro modo per appesantire l’influenza dell’ambiente sul
sistema ormonale: molti composti farmaceutici sono stati infatti sintetizzati
per funzionare da estrogeni (si pensi ai contraccettivi orali). Un esempio è il
dietilstilbestrolo (DES), un estrogeno sintetico usato per più di 40 anni non
solo per incrementare la crescita dei bovini da carne, ma anche (negli anni
‘50 e ‘60) nell’uomo grazie all’ampio spettro d’azione e ai bassi costi. Grazie
al fatto che il DES è attivo anche quando è somministrato per via orale, esso
viene ampiamente usato per la prevenzione degli aborti spontanei, come
estrogeno per la terapia sostitutiva in menopausa, per sopprimere la lattazione
e addirittura negli uomini per prevenire il cancro alla prostata.
L’assunzione è continuata finché non ci si è resi conto che i figli delle donne
trattate con questo farmaco soffrivano di disfunzioni agli organi riproduttivi.
Oggi è ormai assodato il concetto che il DES predispone ad una serie di
tumori ginecologici che vanno dal carcinoma della vagina a quello
dell’endometrio e non è quindi più usato (Gill et al., 1979; Giusti et al.,
1995).
__________________________Usi ed effetti delle principali classi di distruttori endocrini
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3.2 Fitoestrogeni
I fitoestrogeni sono sostanze di origine vegetale che hanno proprietà ormonali
di tipo estrogenico. Ubiquitari nel mondo vegetale, concentrazioni elevate si
riscontrano nella soia e, anche in quantità inferiori, in molti tipi di frutta,
verdura e cereali integrali (Reinli et al., 1996). Pur non essendo di natura
steroidea (sono fenoli eterociclici), funzionalmente e anche in parte
strutturalmente, sono simili al 17β-estradiolo. In virtù di questa analogia
strutturale essi competono per gli stessi siti recettoriali degli estrogeni
endogeni con i quali condividono la stessa affinità possedendo, però, una
capacità di attivazione mille volte inferiore (Kuiper et al., 1998).
Gli studi presenti in letteratura si riferiscono soprattutto agli isoflavoni e poco
ai lignani, che pure costituiscono la principale fonte di fitoestrogeni per la
popolazione occidentale (cereali integrali), contro gli isoflavoni largamente
consumati dagli orientali sotto forma di soia e derivati.
Gli isoflavoni sono rappresentati dalla daidzeina, biocanina A e genisteina.
Sono i più attivi e particolarmente rappresentati nella soia e in tutti i suoi
derivati: farine, salse di soia, olio, latte e formaggio di soia. Si trovano anche
nelle altre leguminose: lenticchie, fagioli, fave, ceci e nei cereali integrali
come grano, riso, orzo, segale e avena.
Gli isoflavoni presentano proprietà: antiossidante, estrogenica e anti-
estrogenica.
L’attività antiossidante si esplica, per via primaria, mediante il blocco dei
radicali liberi presente nell’ambiente biologico e, secondariamente,
sequestrando i metalli di transizione, prevalentemente ferro e rame, in grado
di generare specie radicaliche per catalisi (reazione di Fenton) (Ruiz et al.,
1997).
L’attività estrogenica è strettamente correlata alla loro struttura molecolare,
molto simile a quella degli estrogeni prodotti dall’ovaio.
__________________________Usi ed effetti delle principali classi di distruttori endocrini
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Per le loro caratteristiche biochimiche e funzionali, gli isoflavoni possono
avere sia effetti estrogenici sia antiestrogenici modulando eventuali carenze
od eccessi degli steroidi endogeni. Infatti, quando il livello degli estrogeni
endogeni è basso i fitoestrogeni ne compensano le funzioni occupando e
stimolando, anche se debolmente, i recettori specifici; quando, invece, il
livello degli estrogeni endogeni è alto i fitoestrogeni competono con essi per
occupare i recettori sottraendoli, in tal modo, ad una energica stimolazione (i
fitoestrogeni hanno un potere di stimolazione 1000 volte inferiore rispetto
agli steroidi ovarici) (Kuiper et al., 1998). L’attività antiestrogenica si
svolgerebbe non solo per blocco recettoriale ma anche per interferenza con il
metabolismo degli estrogeni endogeni mediante:
ξ inibizione dell’aromatasi con ridotta conversione dell’estrone in
estradiolo;
ξ aumento della sintesi della SHBG (Sex Hormon Binding Globulin)
con riduzione della quota libera di estradiolo (Loukovaara et al.,
1995);
ξ Ridotta secrezione dell’FSH (ormone follicolo-stimolante).
La cessata produzione di estrogeni ovarici, tipica della menopausa,
rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza delle malattie. Essi, infatti,
intervengono nella regolazione della quantità di calcio presente nel tessuto
osseo. Osservazioni epidemiologiche hanno evidenziato una prevalenza
dell’osteoporosi nelle donne europee in menopausa rispetto alle asiatiche il
cui regime alimentare è diverso. Dai dati disponibili sembra che gli isoflavoni
siano in grado di rallentare la perdita di calcio proprio come gli ormoni
ovarici senza essere gravati, ovviamente, dagli stessi effetti collaterali.
L’effetto protettivo sull’osso è mediato dall’interazione degli isoflavoni con i
beta-recettori, particolarmente rappresentati in questo tessuto (Report of a
WHO Study Group, 1994).
__________________________Usi ed effetti delle principali classi di distruttori endocrini
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3.3 Pesticidi
I pesticidi occupano una posizione molto particolare fra le numerose sostanze
chimiche cui l’uomo è esposto, poiché vengono deliberatamente sparse
nell’ambiente con l’intento di eliminare alcune forme di vita. Il pesticida
ideale dovrebbe essere estremamente tossico per la specie che si desidera
eliminare ed innocuo per l’uomo e per gli altri organismi, purtroppo
pochissimi pesticidi attualmente in commercio sono così selettivi. Questo
fatto fa sì che essi divengano un rischio per la salute umana e per l’ambiente
soprattutto in quei paesi laddove i controlli e le attività di sorveglianza non
sono molto sviluppati. A differenza di altre sostanze chimiche, l’esposizione
ai pesticidi interessa un vasto numero di persone, non soltanto i lavoratori
esposti, poiché si possono trovare sia nell’acqua che nel cibo. Tra i pesticidi
più noti che interagiscono con il sistema ormonale si ricordano il
Methoxychlor e l’Atrazina.
Il Methoxychlor è un idrocarburo clorurato usato correntemente negli Stati
Uniti come pesticida di rimpiazzo del DDT che ha mostrato deboli proprietà
estrogeniche. Il composto viene metabolizzato al livello del fegato in due
composti demetilati, i quali, possono legare i recettori androgenici e
estrogenici. Il metabolica estrogenico più attivo è il 2,2-bis-(p-idrossifenil)-
1,1,1-tricloroetano, che stimola l’espressione del recettore estrogenico e può
far diminuire la concentrazione di testosterone nonché determinare una
riduzione di peso a livello seminale e della prostata quando somministrato a
roditori neonati.
L’Atrazina, utilizzata per il controllo delle erbe infestanti, desta
preoccupazioni perché, quando è assunta con la dieta, aumenta il rischio di
sviluppare il carcinoma della mammella. L’esposizione in utero all’atrazina
altera lo sviluppo della ghiandola mammaria durante lo sviluppo, come
dimostrato nei ratti, oltre ad aumentare la sensibilità ai cancerogeni dopo il
completamento dello sviluppo sessuale.
__________________________Usi ed effetti delle principali classi di distruttori endocrini
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I meccanismi alla base della tossicità dell’atrazina sono ancora in buona parte
da chiarire, come pure la possibilità che si possono avere anche nella specie
umana.
3.4 Ftalati
I composti clororganici sono tra le sostanze maggiormente persistenti
nell’ambiente. Esse possono conservarsi senza degradarsi ed accumularsi
negli organismi viventi. Un ottimo esempio è rappresentato dal policloruro di
vinile (PVC), un prodotto di consumo ritrovabile negli oggetti usati ogni
giorno come imballaggi alimentari, giocattoli, cavi. Un gran numero di esteri
di ftalati usati nella produzione del PVC hanno mostrato una debole attività
estrogenica in vitro, suggerendo come essi possono rappresentare una
minaccia per la salute riproduttiva umana.
Alcuni ftalati sembrano esercitare un’azione che altera il funzionamento delle
ghiandole endocrine ed influenzare gli ormoni androgeni attraverso altre vie
che non siano quelle di legarsi ai loro recettori. Molti degli ftalati studiati
mostrano di poter ridurre l’affinità di legame del 17β-estradiolo al suo
recettore; tra questi si ritrovano il Butil-Benzil-Ftalato, il benzofenone, il 4-
nitrotoluene, capaci anche di indurre la proliferazione in cellule dotate di
recettore estrogenico. Infine, mentre la ricerca sulla conseguenza degli ftalati
sugli esseri viventi è molto limitata, alcuni studi suggeriscono che ci possono
essere serie conseguenze dal punto di vista tossicologico (Scarpe, 2003).
__________________________Usi ed effetti delle principali classi di distruttori endocrini
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3.5 Fenoli
3.5.1 Caratteristiche generali ed utilizzi
I fenoli sono composti organici che recano un gruppo ossidrile direttamente
legato a un anello aromatico. In natura sono molto diffusi e servono come
intermedi nella sintesi industriale di prodotti che vanno dai collant agli
antisettici.
Tra i fenoli esplicano attività estrogenica, in particolare, gli alchilfenoli (AP)
che sono composti fenolici con catene alchiliche di varia lunghezza e il
bisfenolo.
Gli AP sono sostanze chimiche non alogenate usate quasi esclusivamente per
produrre gli alchilfenoli etossilati (APE), un gruppo di tensioattivi non ionici.
Quest’ultimi sono ottenuti per condensazione dell'ossido di etilene o di
propilene con un alchilfenolo (come ad esempio i nonilfenoli) e presentano
ottime proprietà emulsionanti e detergenti, impiegati anche come disperdenti
nella formulazione di pesticidi ad uso agricolo e domestico e come
emulsionante in diversi prodotti per l’igiene e di uso personale (Naylor, 1995;
Tyl et al.,1999). Una volta rilasciati nell’ambiente, gli APE possono essere
nuovamente degradati in AP, caratterizzati nell’essere più tossici e meno
biodegradabili dei composti da cui originano.
Gli alchilfenoli etossilati eliminati negli scarichi industriali e in quelli urbani
giungono negli impianti di depurazione dove vengono anche in parte,
degradati dal metabolismo microbico. Il metabolismo microbico è
caratterizzato da una degradazione biotica alla catena etossilata; questi gruppi
vengono progressivamente rimossi, con la produzione di prodotti terminali
quali gli alchilfenoli (Stephanou, 1982; Giger et al., 1984).
__________________________Usi ed effetti delle principali classi di distruttori endocrini
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Gli alchilfenoli, essendo caratterizzati da buone proprietà antiossidanti,
vengono impiegati anche nella produzione delle plastiche trasparenti
utilizzate nell’industria alimentare, al fine di ritardare l’ingiallimento o
l’opacamento; pertanto, le bevande e gli alimenti che ne vengono a contatto
possono risultare contaminati ( Inoue et al., 2001).
3.5.2 Effetti endocrini sulla fauna acquatica
Il primo studio che ha dimostrato che alcuni composti fenolici producevano
conseguenze estrogeniche è stato pubblicato nel 1936 (Dodds et al., 1936).
Due composti fenolici ampiamente usati, il bisfenolo A (BPA) e il
nonilfenolo, si ritengono sempre più responsabili della disfunzione delle
ghiandole endocrine. Nel dicembre 2003, l’Unione Europea, preoccupata del
BPA contenuto nelle rifiniture di plastica dei cibi in scatola, ha ridotto la
quantità di BPA e ha proposto un uso moderato di noninfenolo e rispettivi
etossilati nella lavorazione tessile, della carta, dei metalli e prodotti per la
cura personale (EEC, 2003).
La fauna ittica sembra maggiormente sensibile agli effetti negativi sulle
ghiandole endocrine dovuti a nonilfenolo (Jobling et al., 1996) e BPA
(Sohoni et al., 2001). L’esposizione ad uno di questi agenti, può indurre negli
esemplari di sesso maschile la produzione di vitellogenina (una proteina
regolata dagli estrogeni prodotta da vertebrati di sesso femminile che
depongono uova, e, normalmente, non da maschi o esemplari giovani),
Fig. 3.1 4-Nonilfenolo
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