Accoppiamento di metodi sperimentali e computazionali per l’assegnamento della configurazione assoluta di sistemi flessibili e trasparenti: dalle molecole difunzionali a quelle monofunzionali

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d’intensita` di dicroismo circolare. Questa eventualita` si riflette in evidenti
difficolta` sperimentali, dovute alla misura della proprieta` in questione, ma an-
che teoriche, in quanto metodi di calcolo anche raffinati difficilmente possono
riprodurre in maniera affidabile bassi valori di potere rotatorio o d’intensita`
di dicroismo circolare.
Per tali motivi l’uso di un “metodo indiretto” alternativo a quello appe-
na descritto puo` essere ragionevole: si possono sfruttare le caratteristiche del
sistema in esame per trasformarlo in maniera possibilmente semplice in un
altro sistema piu` comodo da analizzare. In altre parole si intende sfruttare
la reattivita` dei gruppi funzionali presenti sulla molecola per ottenere dei
derivati conformazionalmente definiti, ossia in cui la mobilita` sia ridotta.4,5
Cio` dovrebbe portare ad una semplificazione nella misurazione e nel calco-
lo del dato chiroottico e magari anche ad un aumento dell’intensita` della
proprieta` d’interesse. Un ulteriore aspetto vantaggioso di questo metodo e`
evidente nel caso in cui si abbia a che fare con specie trasparenti nella regione
dell’ultravioletto: si ha infatti la possibilita` di inserire nel derivato dei gruppi
cromoforici che possano dar luogo ad assorbimenti intensi e quindi facilmente
misurabili e riproducibili in maniera attendibile.
Recentemente, tale approccio indiretto ha consentito di sviluppare un
metodo piuttosto rapido ed affidabile per l’assegnamento della configurazione
assoluta di una classe di molecole flessibili e trasparenti piuttosto importante,
ossia i dioli: tramite reazione con fluorenone e` stato possibile convertire
1, 2-, syn- e anti -1, 3-dioli di configurazione nota nei corrispondenti chetali6
(Figura 1).
Figura 1: assegnamento della configurazione assoluta di 1, n-dioli
tramite derivatizzazione con fluorenone e confronto delle proprieta`
chiroottiche sperimentali e calcolate.
I derivati cos`ı ottenuti si sono mostrati conformazionalmente ben definiti,
con un solo conformero popolato nella maggior parte dei casi, e per essi
6 Determinazione della CA di Molecole Flessibili e Trasparenti Padula
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sono stati misurati valori di potere rotatorio medio-alti, indipendenti dal
solvente e spettri di dicroismo circolare elettronico con diversi effetti Cotton
nell’intervallo 200–350 nm. Queste caratteristiche hanno reso possibile la
simulazione delle proprieta` chiroottiche al livello TDDFT/B3LYP/6-31G*,
che rappresenta un buon compromesso tra accuratezza e velocita` di calcolo,
ottenendo una soddisfacente riproduzione dei valori sperimentali di potere
rotatorio; gli spettri di dicroismo circolare hanno fornito un ottimo accordo
con i dati sperimentali, riproducendo la sequenza di effetti Cotton sia in segno
che in intensita`.
Un aspetto degno di nota emerso nella messa a punto del metodo ap-
pena esposto e` stato rilevato nel confronto tra le proprieta` chiroottiche di
un 1, 3-mercaptoalcol chirale, il (3R)-3-mercaptoesan-1-olo, il quale presenta
un potere rotatorio pari a −8, e del corrispondente ossatiano, il quale pre-
senta un potere rotatorio pari a +216: una variazione di potere rotatorio di
tale entita` non e` stata riscontrata nel caso della derivatizzazione dei dioli e
quindi da quest’unico dato sembrerebbe che la sostituzione di un atomo di
ossigeno con uno di zolfo porti ad un notevole incremento del potere rota-
torio nei derivati. Al fine di verificare che l’incremento del potere rotatorio
nel caso del (3R)-3-mercaptoesan-1-olo non fosse casuale ma imputabile al-
l’atomo di zolfo, un primo obiettivo e` quello di sintetizzare il corrispondente
diolo e prepararne il chetale fluorenonico per misurarne le proprieta` chiroot-
tiche sperimentali e confrontarle poi con quelle ottenute da calcoli a livello
TDDFT/B3LYP/6-31G*.
Inoltre, tenuto conto dei risultati soddisfacenti ottenuti dalla derivatiz-
zazione di 1, n-dioli un secondo obiettivo e` quello di cercare di estendere tale
procedura ad un’altra classe di molecole chirali bifunzionali di particolare
interesse, ossia gli amminoalcoli.
La trattazione di molecole bifunzionali e` un problema relativamente sem-
plice da affrontare: sfruttando la vicinanza di due gruppi funzionali e` pos-
sibile ottenere derivati ciclici e quindi ragionevolmente omogenei dal punto
di vista conformazionale. Ben piu` ardua e` invece la questione nel caso di
molecole monofunzionali. Nel caso di reazioni con agenti derivatizzanti da
queste molecole non si ottengono derivati ciclici e quindi conformazional-
mente omogenei come invece avviene nel caso di molecole bifunzionali: in
questo caso esiste la possibilita` che la derivatizzazione non porti ad una sig-
nificativa riduzione della mobilita` conformazionale. Questo tipo di problema
risulta senz’altro affascinante quantomeno per la difficolta` appena esposta,
che lo rende anche un punto di significativa importanza.
Per questo motivo un terzo obiettivo e` quello di affrontare il problema del-
l’assegnamento della configurazione assoluta di composti flessibili, trasparen-
ti e monofunzionali. Siamo partiti dal caso delle semplici ammine alifatiche.
Padula Determinazione della CA di Molecole Flessibili e Trasparenti 7
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La derivatizzazione che si e` pensato di impiegare e` stata gia` proposta da
Gawron´ski: al fine di determinare la configurazione assoluta di molecole con-
tenenti un gruppo amminico primario e un altro cromoforo (o due gruppi am-
minici primari), sono stati sintetizzati i corrispondenti derivati ftalimmidici
(Figura 2), in cui la presenza di due cromofori ha permesso un approccio non
empirico basato su metodi di accoppiamento eccitonico.7
Figura 2: Derivatizzazione di ammine chirali
Nel corso dei suoi studi in questo campo, Gawron´ski non si e` mai occupa-
to di composti monofunzionali, ossia di semplici ammine alifatiche primarie
monofunzionali, ma aveva affrontato il caso di composti difunzionali quali
amminoalcoli e diammine.8 La derivatizzazione di semplici ammine alifatiche
primarie monofunzionali a ftalimmidi e` sembrata opportuna dal momento che
Gawron´ski ha osservato da studi di diffrazione dei raggi X che i derivati sin-
tetizzati esistono come unico conformero,7 e cio` e` l’ideale per realizzare una
derivatizzazione con lo scopo di ridurre la liberta` conformazionale tramite
introduzione di un frammento cromoforico.
8 Determinazione della CA di Molecole Flessibili e Trasparenti Padula
Riassunto
L’esposizione del lavoro e` articolata come segue:
• nel Capitolo 1 si affronta la trattazione dei metodi computazionali
che sono stati impiegati nella realizzazione del calcolo delle proprieta`
chiroottiche delle molecole analizzate;
• nel Capitolo 2 vengono descritti in breve i motivi dell’interesse nutrito
nei confronti di mercaptoalcoli chirali; segue la sintesi del (3S)-esan-
1, 3-diolo e del suo chetale fluorenonico con il confronto tra propri-
eta` chiroottiche sperimentali e calcolate e quindi viene affrontato il
paragone con le proprieta` chiroottiche del (3S)-3-mercaptoesan-1-olo e
del suo chetale al fine di valutare un eventuale effetto dello zolfo secondo
quanto gia` detto;
• nel Capitolo 3 vengono descritti in breve i motivi dell’importanza di
amminoalcoli chirali in vari settori; segue la descrizione dei tentativi
realizzati per estendere il metodo di assegnamento configurazionale a
questa importante classe di molecole.
• nel Capitolo 4 viene descritto un metodo di assegnamento della config-
urazione assoluta di ammine primarie chirali basato su una procedura
di derivatizzazione gia` nota in letteratura per composti bifunzionali;
• nella Parte Sperimentale vengono esposte le procedure di sintesi e
la caratterizzazione dei prodotti ottenuti, mentre nei Dettagli Com-
putazionali viene esposta la procedura di calcolo impiegata per le molecole
analizzate e le caratteristiche delle macchine impiegate nella realiz-
zazione dei calcoli.
9
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10 Determinazione della CA di Molecole Flessibili e Trasparenti Padula
Capitolo 1
Calcolo ab initio delle proprieta`
chiroottiche
I metodi spettroscopici che si basano sull’analisi delle proprieta` chiroot-
tiche sono delle tecniche estremamente utili per lo studio della struttura di
molecole chirali.
Infatti la simulazione di potere rotatorio e di dicroismo circolare elet-
tronico consente l’assegnamento della configurazione assoluta tramite il sem-
plice confronto tra la proprieta` misurata sperimentalmente e quella calcolata
per una configurazione assoluta scelta arbitrariamente tra le due possibili
(Figura 1.1).
1.1 Definizioni generali
L’impiego della dispersione ottica rotatoria e del dicroismo circolare nella
determinazione della configurazione assoluta e delle conformazioni prevalen-
ti sta acquistando un notevole interesse grazie alla disponibilita` di metodi
quantomeccanici per la loro simulazione.
Quando una molecola otticamente attiva interagisce con luce circolar-
mente polarizzata e la assorbe, il sistema molecolare passa dallo stato elet-
tronico fondamentale, descritto dalla funzione d’onda ψ0, ad uno stato elet-
tronico eccitato, descritto dalla funzione d’onda ψa. E` possibile ottenere
i dipoli elettrico e magnetico associati a ciascuna transizione elettronica, e
quindi e` possibile ottenere il valore di forza rotazionale per ogni transizione.
La forza rotazionale associata alla transizione a-esima viene definita, sec-
ondo Rosenfeld,9 come la parte immaginaria del prodotto scalare dei mo-
11
1. Calcolo ab initio delle proprieta` chiroottiche
Figura 1.1: Schema per l’assegnamento della configurazione as-
soluta di una molecola a configurazione ignota tramite metodi di
calcolo.
menti di dipolo di transizione elettrico e magnetico tra lo stato fondamentale
e l’i -esimo stato eccitato (Equazione (1.1)).
Ra = Im (〈ψ0|µˆ|ψa〉 · 〈ψa|mˆ|ψ0〉) (1.1)
Nella (1.1) compaiono gli operatori momento di dipolo elettrico µˆ e mo-
mento di dipolo magnetico mˆ che possono essere definiti2a attraverso il for-
malismo della lunghezza secondo la (1.2).
µˆ = e
⟨
0|
n∑
i
~ri|a
⟩
mˆ = − e~
2mc
⟨
a|
n∑
i
~ri ×∇i|0
⟩
(1.2)
Esiste anche un formalismo alternativo,2a ossia quello della velocita` (1.3).
12 Determinazione della CA di Molecole Flessibili e Trasparenti Padula
Definizioni generali 1.1
µˆ = e~mωa
⟨
0|
n∑
i
∇i|a
⟩
mˆ = − e~
2mc
⟨
a|
n∑
i
~ri ×∇i|0
⟩
(1.3)
Si noti come, nel passare da un formalismo all’altro, l’unico operatore a
subire variazioni sia µˆ. Analogamente, e` possibile scrivere due forme del-
la (1.1). Quella in cui si impiega il formalismo della lunghezza (1.4) ha
pero` l’inconveniente della dipendenza dalla scelta dell’origine del sistema di
riferimento.
Rra = −
e2~
2mc
⟨
0|
n∑
i
~ri|a
⟩
·
⟨
a|
n∑
i
~ri ×∇i|0
⟩
(1.4)
La formulazione alternativa, ossia quella che impiega il formalismo della
velocita` (1.5), permette di aggirare questo inconveniente.
R∇a = −
e2~2
2m2cωa
⟨
0|
n∑
i
∇i|a
⟩
·
⟨
a|
n∑
i
~ri ×∇i|0
⟩
(1.5)
I due tipi di formulazione darebbero esattamente lo stesso risultato se si
potessero utilizzare funzioni d’onda esatte, ma poiche´ si ha sempre a che fare
con funzioni d’onda approssimate, i due trattamenti danno risultati differenti;
di conseguenza, quanto piu` i risultati ottenuti con i due tipi di formalismo
coincidono, tanto migliore e` la qualita` delle funzioni d’onda che descrivono il
sistema.10
Il formalismo della lunghezza, come gia` detto, fornisce valori di forza
rotazionale dipendenti dalla scelta dell’origine del sistema di riferimento; per
superare tale inconveniente si fa uso di orbitali atomici che rendono la forza
rotazionale indipendente dalla scelta dell’origine (GIAO: Gauge Invariant
(Including) Atomic Orbitals).11
La funzione d’onda ψ per un sistema di n elettroni e` data da un determi-
nante di Slater.
ψ = 1√
n!
∣
∣
∣
∣
∣
∣
∣
∣
∣
φ1(1) φ2(1) · · · φn(1)
φ1(2) φ2(2) · · · φn(2)
.
.
.
.
.
.
. . .
.
.
.
φ1(n) φ2(n) · · · φn(n)
∣
∣
∣
∣
∣
∣
∣
∣
∣
Padula Determinazione della CA di Molecole Flessibili e Trasparenti 13
1. Calcolo ab initio delle proprieta` chiroottiche
La funzione d’onda ψ e` espressa come prodotto antisimmetrico delle
funzioni φi monoelettroniche e che sono date dal prodotto di un orbitale
molecolare ϕj ed una funzione di spin α(i) o β(i).
Un orbitale molecolare ϕj e` espresso come combinazione lineare di orbitali
atomici χ (LCAO-MO) secondo la (1.6).
ϕj =
n∑
i
ciχi (1.6)
Tutte le funzioni atomiche impiegate per descrivere un orbitale molecolare
ϕj costituiscono un set di base.
Da metodi ab initio e` possibile ottene l’intensita` di dicroismo circolare
∆²(λ) a partire dalle forze rotazionali associate a ciascuna transizione. Sup-
ponendo una distribuzione gaussiana delle forze rotazionali per ciascuna tran-
sizione e scegliendo empiricamente l’ampiezza delle curve di distribuzione as-
sociate ad ogni transizione in modo da ottenere un accordo soddisfacente con
l’ampiezza delle bande sperimentali, e` possibile ottenere uno spettro calcolato
da confrontare con quello sperimentale.
L’equazione impiegata per il calcolo di spettro DC12 con distribuzione
gaussiana e` data da (1.7).
∆²(E) = 1
2, 297 · 10−39
√
2piσ
·
∑
a
∆E0aR0ae
−
(
(E−∆E0a)
2σ
)2
(1.7)
Nella (1.7) si hanno σ, ampiezza della banda ad altezza pari a 1/e, E0a,
energia d’eccitazione per la a-esima transizione, e R0a, forza rotazionale per
la a-esima transizione.
La scelta di opportuno metodo di calcolo (Hartree-Fock,13 DFT14,15,16,17
etc. . . ) permette di ottenere descrizioni soddisfacenti di stato fondamentale
ed eccitati, e quindi una descrizione appropriata del sistema elettronico.
1.2 Calcolo di proprieta` chiroottiche18
Dalle equazioni di Rosenfeld risulta chiaro che il parametro chiave per un
calcolo di dicroismo circolare e di potere rotatorio e` la forza rotazionale. Il
calcolo dei momenti di transizione richiede la conoscenza dello stato fonda-
mentale ψ0 e dello stato eccitato ψi, i quali possono essere calcolati tramite
un opportuno metodo di calcolo (Hartree-Fock, DFT etc. . . ).
Di fondamentale importanza nella corretta valutazione delle intensita`
delle transizioni e` un’opportuna considerazione degli effetti di correlazione
elettronica.
14 Determinazione della CA di Molecole Flessibili e Trasparenti Padula