Geni di suscettibilità alla sclerosi multipla: le prospettive dello scan su tutto il genoma

I tratti complessi sono caratteristiche fenotipiche aventi cause molteplici e di differente natura. Le malattie multifattoriali, in particolare, sono caratteri poligenici, aventi penetranza ed espressività variabili, influenzati dall'ambiente in maniera anche determinante. Non stupisce dunque il fatto che tali malattie si prestino difficilmente ad analisi genetiche.
E' opinione ormai condivisa che per le suddette malattie non si possano supporre cause genetiche di ordine deterministico, ma solamente assetti genomici sfavorevoli, in cui una varietà, presumibilmente ristretta, di varianti alleliche, conferisca suscettibilità ad una o più malattie. Non sarebbe dunque un singolo gene a determinare con esito certo la malattia. Tuttavia pare improbabile l'ipotesi che ciascuna malattia sia dovuta interamente a cause ambientali. Sembra, piuttosto, che esista un numero ristretto di geni la cui mutazione predisponga allo sviluppo della malattia. Naturalmente, per ciascuno di questi geni è possibile rinvenire eterogeneità genetica nelle popolazioni. Nel caso in cui alcuni alleli siano predisponenti, è possibile che a ciascuno di essi corrisponda un rischio differente, per cui a mutazioni diverse sarebbe associata differente suscettibilità. Alcuni di tali geni paiono inoltre essere coinvolti nell'eziologia di più di una malattia cronico-degenerativa.
Riguardo, poi, alle varianti alleliche rinvenibili in una popolazione, non sono da escludere fenomeni quali l'effetto del fondatore e la pressione selettiva. Il progresso delle scienze biomediche ha notevolmente ridimensionato l'impatto delle malattie infettive sulle popolazioni, determinando un incremento dell'aspettativa di vita e facendo emergere le malattie cronico-degenerative: un'allele che oggi è considerato sfavorevole poteva non esserlo, o addirittura essere favorevole, in precedenza.
Gli studi genetici su malattie multifattoriali devono dunque essere condotti prendendo in considerazione la maggior parte delle eventualità, o almeno quelle più plausibili. Il disegno statistico dell'esperienza, di cui si discuterà più avanti, deve essere tanto rigoroso quanto plastico.
Eziopatogenesi, epidemiologia e genetica della Sclerosi Multipla.

La sclerosi multipla (SM), descritta per la prima volta nel 1835 da Jean Martin Charcot, è una malattia autoimmune che colpisce selettivamente il sistema nervoso centrale. Può causare numerosi sintomi e segni clinici, conducendo spesso a disabilità. La malattia esordisce di solito nelle prime fasi dell'età adulta, è più comune negli individui di sesso femminile e ha una prevalenza compresa tra 2 e 150 su 100'000, secondo la popolazione considerata (Rosati et al. 2001).
La SM interessa la sostanza bianca delle strutture assiali e sovrassiali. Più specificamente, la SM distrugge gli oligodendrociti, le cellule responsabili della sintesi e mantenimento della guaina mielinica negli assoni del SNC (Miller et al. 2005; Lassmann 2007). La SM risparmia, invece le guaine mieliniche dei nervi periferici, formate dalle cellule di Schwann. La mielina, in condizioni fisiologiche, rende possibile il fenomeno della cosiddetta conduzione saltatoria, responsabile della notevole efficienza di conduzione dell'impulso elettrico da parte degli assoni mielinizzati. La malattia porta al depauperamento o alla perdita completa della mielina e, meno frequentemente, al danneggiamento dello stesso assone. La SM è caratterizzata da una risposta mediata da linfociti TH1 e citotossici contro vari antigeni della mielina, i più noti dei quali sono la MBP (mielinic basic protein - proteina mielinica basica) e la PLP (proteolipidic protein - proteina proteolipidica). Tali linfociti sono responsabili della formazione di placche infiammatorie ricche di linfociti T, macrofagi e microglia. Le placche esitano nella formazione di cicatrici (sclerosi). La perdita della mielina in tali lesioni causa alcuni dei sintomi riscontrabili, che variano largamente secondo quali percorsi sono stati interrotti. La malattia può essere accompagnata da un'ampia varietà di sintomi neurologici.