Sviluppo e caratterizzazione di un Adenovirus oncolitico replicativo dipendente dal micro-RNA-199 per la Terapia dell'epatocarcinoma

________________________________________________________________________________ 5 INTRODUZIONE IL CARCINOMA EPATOCELLULARE Il tumore è il risultato di una crescita cellulare incontrollata. Nel cancro, una cellula dell’organismo non risponde più ai segnali che indicano alle cellule normali di crescere, smettere di crescere o addirittura di morire. Questi cambiamenti sono spesso il risultato di modifiche al DNA (mutazioni). Poiché ci sono molte e diverse alterazioni, che sono in grado di mutare il DNA, ci sono un numero altrettanto grande di cause di cancro (http://www.cancerquest.org.). Il carcinoma epatocellulare (HCC, hepatocellular carcinoma) è un tumore primario del fegato. È il quinto tipo di cancro più comune nell’uomo e la terza maggiore causa di morte dovuta a tumore nel mondo. Ogni anno nel mondo ci sono più di 600.000 nuovi casi di HCC, che arrivano a rappresentare il 4% di tutti i nuovi tumori diagnosticati [1]. Anche se la maggior parte dei casi si registrano in Asia e in Africa, l’incidenza sta aumentando stabilmente nell’Occidente negli ultimi 20 anni [2]. Il fattore di rischio maggiore per lo sviluppo dell’HCC è l’infezione cronica con HBV, che avviene per il 52% di tutti i casi di HCC, seguita dall’infezione cronica da HCV e dall’assunzione di alcool [3]. HBV infetta approssimativamente 350 milioni di persone nel mondo, con un riscontro maggiore in Asia e Africa. In Europa, l’HCC dovuta all’epatite B, si verifica principalmente in pazienti con una cirrosi conclamata, mentre in Asia i portatori di Epatite B senza cirrosi sono a rischio di sviluppare HCC, indipendentemente dalla stato replicativo[4]. Il processo di sviluppo dell’epatocarcinoma è caratterizzato da diversi step e circa l’80% degli HCC si sviluppa in fegati cirrotici [5]. Lo stesso rischio di sviluppare l’HCC dopo infezioni virali, è maggiore nei pazienti con cirrosi [6, 7], mentre l’incidenza cumulativa di 5 anni, in pazienti non cirrotici è inferiore la 5% [8]. L’abuso di alcol è una delle maggiori cause di cirrosi al fegato e di HCC nella maggior parte dei paesi occidentali [9]. Inoltre, l’associazione di alcol, infezioni virali di epatiti croniche, e altri fattori di rischio metabolico ha un effetto cancerogeno sinergico [10, 11]. In tutte le eziologie c’è la predominanza del genere maschile ad essere colpito [1]. Questo probabilmente è dovuto all’alto tasso di esposizione a cancerogeni del fegato e all’infezione dei virus dell’epatite nell’uomo o all’inibizione mediata dall’estrogeno della