Studio di popolazioni isolate per l'identificazione di geni associati a malattie complesse

Una malattia genetica è una patologia causata da modificazioni del genoma del paziente. A partire dagli anni ‘80, l’uso di variazioni nel DNA come marcatori per ricostruire l’ereditarietà nelle famiglie ha portato alla scoperta di migliaia di geni per malattie rare mendeliane, grazie all’analisi di linkage e al clonaggio posizionale. Un grande contributo a questi risultati è stato dato dallo studio delle popolazioni geograficamente o culturalmente isolate, serbatoi naturali di malattie mendeliane rare.
Queste popolazioni, caratterizzate da un marcato effetto del fondatore e un alto livello di endogamia, si sono rivelate estremamente utili nel clonaggio posizionale. La disponibilità di grandi famiglie con più individui affetti ha facilitato l’identificazione dei loci-malattia. Gli isolati variano in aspetti cruciali: il numero dei fondatori, l’età della popolazione, la velocità di espansione, i colli di bottiglia storici e i flussi migratori. Tutte queste caratteristiche influenzano il grado di diversità negli alleli malattia. L’omogeneità nello stile di vita e l’ambiente possono facilitare il controllo di
questi fattori, dando l’opportunità di disegnare una strategia ottimale per l’identificazione di geni-malattia. Ottimi esempi sono la Sardegna e la Finlandia.
Per quanto riguarda la mappatura genetica dei geni associati alle malattie comuni, a metà degli anni ‘90, fu proposta la teoria “malattia comune-variante comune”, la quale proponeva che polimorfismi comuni potessero contribuire alla suscettibilità per malattie comuni. Per mappare loci implicati in malattie comuni sono stati usati gli studi di associazione genome-wide (GWASs).
I successi degli studi sulle malattie rare negli isolati hanno portato i genetisti ad ipotizzarne l’utilizzo anche per lo studio di malattie complesse. Infatti sono proprio gli aspetti cruciali degli isolati a modificare in modo positivo o negativo l’estensione del linkage disequilibrium. Il più grande esempio è l’Islanda con il Progetto deCODE.
I risultati degli studi GWA degli ultimi 2 anni hanno messo in dubbio la validità dell’ipotesi malattia comune-variante comune. Per l’identificazione delle varianti rare associate alle malattie comuni, le popolazioni isolate, grazie al loro peculiare arricchimento di malattie comuni e mutazioni particolari, potrebbero rivelarsi uno strumento molto utile.